Załącznik XV

ROZDZIAŁ I

WYMOGI OGÓLNE

1. Zasady etyczne

Każdy etap w badaniu klinicznym, począwszy od wstępnej analizy potrzeby i uzasadnienia badania aż do publikacji jego wyników, przeprowadza się zgodnie z uznanymi zasadami etycznymi.

2. Metody

2.1.

Badania kliniczne prowadzi się w oparciu o właściwy plan badania odzwierciedlający najnowszą wiedzę naukową i techniczną i określa w taki sposób, aby potwierdzić lub zanegować oświadczenia producenta dotyczące bezpieczeństwa wyrobów, ich działania i kwestii dotyczących stosunku korzyści do ryzyka, o których mowa w art. 62 ust. 1; badania kliniczne obejmują odpowiednią liczbę obserwacji, aby zagwarantować naukowe znaczenie wniosków. Przedstawia się uzasadnienie projektu i wybranej metodyki statystycznej zgodnie z dalszym opisem w rozdziale II sekcja 3.6 niniejszego załącznika.

2.2.

Procedury stosowane do prowadzenia badania klinicznego są odpowiednie dla badanego wyrobu.

2.3.

Metodyka badawcza stosowana do prowadzenia badania klinicznego jest odpowiednia dla badanego wyrobu.

2.4.

Badania kliniczne są prowadzone zgodnie z planem badania klinicznego przez wystarczającą liczbę przewidzianych użytkowników i w środowisku klinicznym reprezentatywnym dla przewidzianych normalnych warunków używania wyrobu w docelowej populacji pacjentów. Badania kliniczne są zgodne z planem oceny klinicznej, o którym mowa w załączniku XIV część A.

2.5.

Wszystkie stosowne właściwości techniczne i funkcjonalne wyrobu, w szczególności te, które są związane z bezpieczeństwem i działaniem, oraz ich spodziewane wyniki kliniczne są w odpowiedni sposób brane pod uwagę w projekcie badania. Przedkłada się wykaz technicznych i funkcjonalnych właściwości wyrobu oraz związane z nimi spodziewane wyniki kliniczne.

2.6.

Punkty końcowe badania klinicznego dotyczą przewidzianego zastosowania, korzyści klinicznych, działania i bezpieczeństwa wyrobu. Punkty końcowe ustala się i ocenia przy wykorzystaniu potwierdzonej naukowo metodyki. Podstawowy punkt końcowy jest odpowiedni dla danego wyrobu i istotny klinicznie.

2.7.

Badacze mają dostęp do danych technicznych i klinicznych dotyczących wyrobu. Personel uczestniczący w prowadzeniu badania jest odpowiednio instruowany i szkolony w zakresie właściwego używania badanego wyrobu, a także w zakresie planu badania klinicznego i dobrej praktyki klinicznej. Szkolenie to jest weryfikowane oraz – w razie konieczności – organizowane przez sponsora i należycie dokumentowane.

2.8.

Sprawozdanie z badania klinicznego, podpisane przez badacza, zawiera krytyczną ocenę wszystkich danych zebranych w trakcie badania klinicznego, oraz obejmuje wszelkie ustalenia negatywne.

ROZDZIAŁ II

DOKUMENTACJA DOTYCZĄCA WNIOSKU O POZWOLENIE NA BADANIE KLINICZNE

W przypadku badanych wyrobów objętych art. 62 sponsor przygotowuje i przedkłada wniosek zgodnie z art. 70 wraz z następującymi dokumentami:

1. Formularz wniosku

Formularz wniosku wypełnia się w odpowiedni sposób, umieszczając w nim następujące informacje:

1.1.

imię i nazwisko lub nazwę, adres i dane kontaktowe sponsora oraz, w stosownych przypadkach, imię i nazwisko lub nazwę, adres i dane kontaktowe wyznaczonej przez niego osoby do kontaktów lub jego przedstawiciela prawnego zgodnie z art. 62 ust. 2 mających miejsce zamieszkania lub siedzibę w Unii;

1.2.

imię i nazwisko lub nazwę, adres i dane kontaktowe producenta wyrobu, który ma być przedmiotem badania klinicznego, oraz – w stosownych przypadkach – jego upoważnionego przedstawiciela, jeżeli dane te są inne od danych określonych w sekcji 1.1;

1.3.

tytuł badania klinicznego;

1.4.

status wniosku o pozwolenie na badanie kliniczne (tj. złożenie wniosku po raz pierwszy, ponowne złożenie wniosku, istotna zmiana);

1.5.

dane lub odniesienie do planu oceny klinicznej;

1.6.

w przypadku wniosku składanego ponownie w odniesieniu do wyrobu, dla którego złożono już wniosek – datę lub daty oraz numer lub numery referencyjne wcześniejszego wniosku lub – w przypadku istotnej zmiany – odniesienie do pierwotnego wniosku. Sponsor oznacza wszystkie zmiany w porównaniu z poprzednim wnioskiem wraz z uzasadnieniem tych zmian, w szczególności tego, czy dokonano jakichkolwiek zmian w celu odniesienia się do wniosków z wcześniejszych ocen właściwego organu lub komisji etycznej;

1.7.

jeżeli wniosek jest składany równolegle z wnioskiem o pozwolenie na badanie kliniczne zgodnie z rozporządzeniem (UE) nr 536/2014 – odniesienie do oficjalnego numeru rejestracyjnego tego badania klinicznego;

1.8.

wskazanie państw członkowskich i państw trzecich, w których w momencie składania wniosku planowane jest prowadzenie badania klinicznego w ramach badania wieloośrodkowego lub wielonarodowego;

1.9.

krótki opis badanego wyrobu, jego klasyfikację i inne informacje konieczne do identyfikacji wyrobu i rodzaju wyrobu;

1.10.

informację: czy wyrób zawiera substancję leczniczą, w tym pochodną krwi ludzkiej lub osocza ludzkiego lub czy jest produkowany z wykorzystaniem niezdolnych do życia tkanek lub komórek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego lub ich pochodnych;

1.11.

streszczenie planu badania klinicznego, z uwzględnieniem celu lub celów badania klinicznego, liczby i płci uczestników, kryteriów wyboru uczestników, ewentualnego udziału uczestników poniżej 18. roku życia, projektu badania, jak na przykład określenia, czy jest to badanie kontrolowane lub randomizowane, podania planowanych dat rozpoczęcia i zakończenia badania klinicznego;

1.12.

w stosownych przypadkach – informacje dotyczące wyrobu porównawczego, jego klasyfikację oraz inne informacje niezbędne do identyfikacji wyrobu porównawczego;

1.13.

przedstawione przez sponsora dowody, że badacz kliniczny oraz ośrodek badań klinicznych są w stanie przeprowadzić badanie kliniczne zgodnie z planem badania klinicznego;

1.14.

dane dotyczące przewidywanej daty rozpoczęcia badania oraz czasu jego trwania;

1.15.

dane pozwalające zidentyfikować jednostkę notyfikowaną, jeżeli została zaangażowana już na etapie składania wniosku o pozwolenie na badanie kliniczne;

1.16.

potwierdzenie, że sponsor ma świadomość, iż właściwy organ może skontaktować się z komisją etyczną, która ocenia lub oceniła wniosek; oraz

1.17.

oświadczenie, o którym mowa w sekcji 4.1.

2. Broszura badacza

Broszura badacza zawiera kliniczne i niekliniczne informacje dotyczące badanego wyrobu, które mają znaczenie dla badania i są dostępne w momencie składania wniosku. Badaczy należy terminowo informować o wszelkich aktualizacjach broszury badacza lub o innych istotnych informacjach, które stały się dostępne. Broszura badacza jest wyraźnie oznaczona i zawiera w szczególności następujące informacje:

2.1.

Identyfikację i opis wyrobu, w tym informacje na temat jego przewidzianego zastosowania, klasyfikacji ryzyka i mającej zastosowanie reguły klasyfikacji zgodnie z załącznikiem VIII, projektu i produkcji wyrobu oraz odniesienia do poprzednich i podobnych generacji wyrobu.

2.2.

Instrukcje producenta dotyczące instalacji, konserwacji, utrzymania standardów higieny i używania, w tym wymogi dotyczące przechowywania i obchodzenia się z wyrobem, a także – w zakresie, w jakim takie informacje są dostępne – informacje, które mają być umieszczane na etykiecie, oraz instrukcje używania, które mają być dostarczane wraz z wyrobem przy okazji jego wprowadzania do obrotu. Ponadto informacje dotyczące wszelkich wymaganych stosownych szkoleń.

2.3.

Ocenę przedkliniczną w oparciu o odpowiednie badania przedkliniczne i dane eksperymentalne, w szczególności dotyczące – w stosownych przypadkach – obliczeń projektowych, badań in vitro i ex vivo, badań na zwierzętach, badań mechanicznych i elektrycznych, badań wiarygodności, walidacji sterylizacji, weryfikacji i walidacji oprogramowania, badań działania, oceny biokompatybilności i bezpieczeństwa biologicznego.

2.4.

Istniejące dane kliniczne, w szczególności:

— pochodzące ze stosownej dostępnej literatury naukowej dotyczące bezpieczeństwa, działania, korzyści klinicznych dla pacjentów, właściwości projektu i przewidzianego zastosowania wyrobu lub wyrobów równoważnych lub podobnych,

— inne stosowne, dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, działania, korzyści klinicznych dla pacjentów, właściwości projektu i przewidzianego zastosowania wyrobu lub wyrobów równoważnych lub podobnych tego samego producenta, w tym czas obecności na rynku oraz przegląd kwestii dotyczących działania, korzyści klinicznych i kwestii związanych z bezpieczeństwem oraz wszelkich podjętych działań korygujących.

2.5.

Podsumowanie analizy stosunku korzyści do ryzyka oraz zarządzania ryzykiem, w tym informacje dotyczące znanego lub dającego się przewidzieć ryzyka, wszelkich działań niepożądanych, przeciwwskazań i ostrzeżeń.

2.6.

W przypadku: wyrobów zawierających substancję leczniczą, w tym pochodną krwi ludzkiej lub osocza ludzkiego lub wyrobów produkowanych z wykorzystaniem niezdolnych do życia tkanek lub komórek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego lub ich pochodnych– szczegółowe informacje na temat substancji leczniczej lub tkanek, komórek lub ich pochodnych oraz na temat zgodności z ogólnymi wymogami dotyczącymi bezpieczeństwa i działania oraz na temat szczególnego zarządzania ryzykiem w odniesieniu do danej substancji lub tkanek, komórek lub ich pochodnych, a także dowody na wartość dodaną, jaką włączenie tych składników niesie dla korzyści klinicznych lub bezpieczeństwa danego wyrobu.

2.7.

Wykaz z wyszczególnieniem spełnienia odpowiednich ogólnych wymogów dotyczących bezpieczeństwa i działania określonych w załączniku I, w tym zastosowanych – w całości lub częściowo – norm i wspólnych specyfikacji, a także opis rozwiązań zastosowanych w celu spełnienia odpowiednich ogólnych wymogów dotyczących bezpieczeństwa i działania, w zakresie, w jakim te normy i wspólne specyfikacje nie zostały spełnione lub zostały spełnione tylko częściowo lub ich brakuje.

2.8.

Szczegółowy opis procedur klinicznych i badań diagnostycznych stosowanych w trakcie badania klinicznego, a w szczególności informacje na temat wszelkich odstępstw od zwykłej praktyki klinicznej.

3. Plan badania klinicznego

W planie badania klinicznego określa się uzasadnienie badania klinicznego, jego cele, projekt, monitorowanie, metodykę prowadzenia badania i jego dokumentacji oraz metodę analizy badania klinicznego. W szczególności plan zawiera informacje określone w niniejszym załączniku. Jeżeli część tych informacji jest przedkładana w oddzielnym dokumencie, w planie badania klinicznego należy umieścić odniesienie do tego dokumentu.

3.1. Zagadnienia ogólne

3.1.1.

Niepowtarzalny numer identyfikacyjny badania klinicznego, o którym mowa w art. 70 ust. 1.

3.1.2.

Dane dotyczące sponsora – imię i nazwisko lub nazwa, adres i dane kontaktowe sponsora oraz – w stosownych przypadkach – imię i nazwisko lub nazwa, adres i dane kontaktowe wyznaczonej przez niego osoby do kontaktów lub jego przedstawiciela prawnego zgodnie z art. 62 ust. 2, mających miejsce zamieszkania lub siedzibę w Unii.

3.1.3.

Informacje dotyczące badacza głównego z każdego ośrodka badań klinicznych, koordynatora badania klinicznego w danym badaniu, dane adresowe każdego ośrodka badań klinicznych oraz dane kontaktowe badacza głównego z każdego ośrodka w nagłych sytuacjach. Zadania, zakres odpowiedzialności i kwalifikacje poszczególnych kategorii badaczy określa się w planie badania klinicznego.

3.1.4.

Krótki opis sposobu finansowania badania klinicznego oraz krótki opis umowy między sponsorem a ośrodkiem.

3.1.5.

Ogólne streszczenie badania klinicznego w języku urzędowym Unii określonym przez zainteresowane państwo członkowskie.

3.2.

Oznaczenie i opis wyrobu, w tym jego przewidziane zastosowanie, jego producent, identyfikowalność, populacja docelowa, materiały wchodzące w kontakt z ciałem ludzkim, zabiegi medyczne lub chirurgiczne związane z jego używaniem oraz przeszkolenie i doświadczenie konieczne, by go używać, przeprowadzone przeglądy literatury, aktualny stan wiedzy w opiece klinicznej w odpowiedniej dziedzinie stosowania oraz proponowane korzyści związane z nowym wyrobem.

3.3.

Ryzyko i korzyści kliniczne związane z danym wyrobem, które mają być analizowane, wraz z uzasadnieniem odpowiadających im spodziewanych wyników klinicznych w planie badania klinicznego.

3.4.

Opis znaczenia danego badania klinicznego w kontekście aktualnego stanu wiedzy w praktyce klinicznej.

3.5.

Cele i hipotezy badania klinicznego.

3.6.

Projekt badania klinicznego wraz z dowodami na jego solidność i znaczenie naukowe.

3.6.1.

Ogólne informacje, takie jak rodzaj badania wraz z uzasadnieniem jego wyboru, jego punktów końcowych i jego zmiennych określonych w planie oceny klinicznej.

3.6.2.

Informacje na temat badanego wyrobu, wszelkich wyrobów porównawczych oraz innych wyrobów lub leków, które mają być stosowane w danym badaniu klinicznym.

3.6.3.

Informacje na temat pacjentów, kryteriów wyboru, wielkości badanej populacji, reprezentatywności badanej populacji dla populacji docelowej oraz – w stosownych przypadkach – informacji na temat udziału szczególnie wrażliwych uczestników, takich jak dzieci, kobiety w ciąży, osoby o obniżonej odporności lub osoby starsze.

3.6.4.

Dane na temat środków, które mają zostać podjęte w celu zminimalizowania błędu systematycznego, jak na przykład randomizacja, oraz postępowania z potencjalnymi czynnikami zakłócającymi.

3.6.5.

Opis procedur klinicznych i metod diagnostycznych związanych z badaniem klinicznym, a w szczególności podkreślenie wszelkich odstępstw od zwykłej praktyki klinicznej.

3.6.6.

Plan monitorowania.

3.7.

Zagadnienia statystyczne wraz z uzasadnieniem, w tym – w stosownych przypadkach – obliczenia mocy testu dla danej wielkości próby.

3.8.

Zarządzanie danymi.

3.9.

Informacje o wszelkich zmianach w planie badania klinicznego.

3.10.

Zasady dotyczące obserwacji i postępowania z wszelkimi odstępstwami od planu badania klinicznego w danym ośrodku i wyraźny zakaz zwolnień ze stosowania planu badania klinicznego.

3.11.

Informacje o odpowiedzialności w odniesieniu do wyrobu, w szczególności o kontroli dostępu do wyrobu, dalsze działania w odniesieniu do wyrobu wykorzystywanego w badaniu klinicznym oraz zwrot wyrobów niewykorzystanych, przeterminowanych lub wadliwych.

3.12.

Oświadczenie o zgodności z przyjętymi zasadami etycznymi dotyczącymi badań medycznych z udziałem ludzi oraz zasadami dobrej praktyki klinicznej w zakresie badań klinicznych wyrobów, jak również z mającymi zastosowanie wymogami regulacyjnymi.

3.13.

Opis procesu udzielania świadomej zgody.

3.14.

Zgłoszenia w zakresie bezpieczeństwa, w tym określenie zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych, defektów wyrobu, procedur i terminów dotyczących raportowania.

3.15.

Kryteria i procedury dotyczące obserwacji uczestników po zakończeniu, wstrzymaniu lub wcześniejszym zakończeniu badania, obserwacji uczestników, którzy cofnęli swoją zgodę, i procedury w przypadku uczestników wyłączonych z obserwacji. W przypadku wyrobów do implantacji procedura ta obejmuje przynajmniej identyfikowalność.

3.16.

Opis rozwiązań dotyczących opieki nad uczestnikami po zakończeniu ich udziału w badaniu klinicznym, w przypadku gdy z powodu udziału uczestników w badaniu klinicznym taka dodatkowa opieka jest niezbędna i gdy różni się ona od opieki zwykle przewidywanej w przypadku danego schorzenia.

3.17.

Zasady opracowywania sprawozdania z badania klinicznego oraz publikacji wyników zgodnie z wymogami prawnymi i zasadami etycznymi, o których mowa w rozdziale I sekcja 1.

3.18.

Wykaz właściwości technicznych i funkcjonalnych wyrobu ze szczególnym wskazaniem tych z nich, które są objęte danym badaniem.

3.19.

Bibliografia.

4. Inne informacje

4.1.

Oświadczenie podpisane przez osobę fizyczną lub prawną odpowiedzialną za produkcję badanego wyrobu, zgodnie z którym dany wyrób jest zgodny z ogólnymi wymogami dotyczącymi bezpieczeństwa i działania z wyjątkiem kwestii objętych badaniem klinicznym oraz że w odniesieniu do tych kwestii podjęto wszelkie środki ostrożności w celu ochrony zdrowia i bezpieczeństwa uczestnika.

4.2.

W przypadku gdy przewiduje to prawo krajowe, kopię opinii odpowiedniej komisji etycznej lub kopie opinii odpowiednich komisji etycznych. W przypadku gdy zgodnie z prawem krajowym w momencie składania wniosku nie jest wymagana opinia komisji etycznej lub nie są wymagane opinie komisji etycznych, kopię opinii komisji etycznej lub kopie opinii komisji etycznych przekazuje się, jak tylko będą dostępne.

4.3.

Dowód objęcia uczestników ubezpieczeniem lub innym mechanizmem odszkodowawczym dla uczestników na wypadek uszczerbku na zdrowiu, zgodnie z art. 69 i odpowiednim prawem krajowym.

4.4.

Dokumenty, które mają być stosowane w celu uzyskania świadomej zgody, w tym kopia informacji dla pacjenta i dokument świadomej zgody.

4.5.

Opis ustaleń mających na celu zapewnienie zgodności z obowiązującymi przepisami w zakresie ochrony i poufności danych osobowych, w szczególności:

— ustalenia organizacyjne i techniczne, które zostaną wdrożone, aby zapobiec nieuprawnionemu dostępowi do przetwarzanych informacji i danych osobowych, ich ujawnieniu, rozpowszechnieniu, zmianom lub utracie,

— opis środków, które zostaną wprowadzone w celu zapewnienia poufności zapisów i danych osobowych uczestników, oraz

— opis środków, które zostaną wprowadzone w przypadku naruszenia bezpieczeństwa danych w celu ograniczenia ewentualnych niekorzystnych skutków.

4.6.

Na żądanie właściwego organu rozpatrującego wniosek przekazuje się pełne dane dotyczące dostępnej dokumentacji technicznej, na przykład szczegółową dokumentację dotyczącą analizy ryzyka / zarządzania nim lub sprawozdań z określonych badań.

ROZDZIAŁ III

POZOSTAŁE OBOWIĄZKI SPONSORA

1. Sponsor zobowiązuje się do udostępniania właściwym organom krajowym wszelkiej dokumentacji koniecznej do dostarczenia dowodów na potrzeby dokumentacji, o której mowa w rozdziale II niniejszego załącznika. Jeżeli sponsor nie jest osobą fizyczną lub prawną odpowiedzialną za produkcję badanego wyrobu, osoba ta może wypełnić to zobowiązanie w imieniu sponsora.

2. Sponsor zawiera odpowiednią umowę, aby zapewnić, by badacz lub badacze terminowo zgłaszali sponsorowi wszelkie poważne zdarzenia niepożądane lub wszelkie inne zdarzenia, o których mowa w art. 80 ust. 2.

3. Dokumentację, o której mowa w niniejszym załączniku, przechowuje się przez okres co najmniej 10 lat od zakończenia badania klinicznego danego wyrobu lub, w przypadku gdy wyrób został następnie wprowadzony do obrotu, co najmniej przez 10 lat po wprowadzeniu do obrotu ostatniego wyrobu. W przypadku wyrobów do implantacji okres ten wynosi co najmniej 15 lat.

Każde państwo członkowskie wprowadza wymóg przechowywania takiej dokumentacji do dyspozycji właściwych organów przez okres, o którym mowa w akapicie pierwszym, w przypadku gdy sponsor lub wyznaczona przez niego osoba do kontaktów lub jego przedstawiciel prawny zgodnie z art. 62 ust. 2, mający miejsce zamieszkania lub siedzibę na terytorium tego państwa, ogłosi upadłość lub zakończy działalność przed końcem tego okresu.

4. Sponsor wyznacza niezależnego od ośrodka badań klinicznych monitora, aby zapewnić, by badanie było prowadzone zgodnie z planem badania klinicznego, zasadami dobrej praktyki klinicznej i niniejszym rozporządzeniem.

5. Sponsor jest zobowiązany do zakończenia obserwacji uczestników badania.

6. Sponsor – na przykład poprzez inspekcje wewnętrzne i zewnętrzne – przedstawia dowody, że badanie jest prowadzone zgodnie z dobrą praktyką kliniczną.

7. Sponsor przygotowuje sprawozdanie z wykonania badania klinicznego, które zawiera przynajmniej następujące elementy:

— strona przewodnia/wprowadzająca zawierająca tytuł badania, badany wyrób, niepowtarzalny numer identyfikacyjny, numer planu badania klinicznego oraz dane i podpisy koordynatorów badania oraz badaczy głównych z każdego ośrodka badania,

— dane autora i datę sprawozdania,

— streszczenie badania zawierające tytuł badania, jego cel, opis, projekt badawczy i zastosowane metody, wyniki badania oraz wypływające z niego wnioski. Datę zakończenia badania, a w szczególności dane dotyczące wcześniejszego zakończenia badania, jego tymczasowego wstrzymania lub zawieszenia,

— opis badanego wyrobu, w szczególności jasno określone przewidziane zastosowanie,

— streszczenie planu badania klinicznego obejmujące cele, projekt, kwestie etyczne, środki monitorowania i dotyczące jakości, kryteria wyboru, docelowe populacje pacjentów, wielkość próby, plany leczenia, czas obserwacji, inne stosowane leczenie, plan opracowania statystycznego z uwzględnieniem hipotezy, obliczania wielkości próby i metod analizy, a także uzasadnienie,

— wyniki badania klinicznego obejmujące – wraz z założeniem i uzasadnieniem – demografię uczestników, analizę wyników związanych z wybranymi punktami końcowymi, dane dotyczące analizy podgrup, a także zgodność z planem badania klinicznego oraz działania w zakresie brakujących danych i uczestników, którzy wycofali się z badania lub zostali wyłączeni z obserwacji,

— omówienie poważnych zdarzeń niepożądanych, niepożądanego działania wyrobu, defektów wyrobów oraz wszelkich związanych z nimi działań korygujących,

— omówienie i ogólne wnioski obejmujące wyniki dotyczące bezpieczeństwa i działania, ocenę ryzyka i korzyści klinicznych, omówienie znaczenia klinicznego zgodnie z aktualnym stanem wiedzy klinicznej, wszelkie szczególne środki ostrożności dla określonych populacji pacjentów, implikacje dla badanego wyrobu, ograniczenia badania.