Artykuł 3

1. Do następujących terminów używanych w niniejszym rozporządzeniu stosuje się definicje w art. 2 rozporządzenia (WE) nr 141/2000:

— „substancja” oznacza substancję używaną w wytwarzaniu produktu leczniczego przeznaczonego dla człowieka, określonego w art. 1 dyrektywy 65/65/EWG.

2. Do celów wykonania art. 3 rozporządzenia (WE) nr 141/2000 w sprawie sierocych produktów leczniczych stosuje się następującą definicję:

— „znacząca korzyść” oznacza zaletę z klinicznego punktu widzenia lub istotny wkład w opiekę nad pacjentem.

3. Do celów stosowania art. 8 rozporządzenia (WE) nr 141/2000 w sprawie sierocych produktów leczniczych stosuje się następujące definicje:

a) skreślono;

b) „podobny produkt leczniczy” oznacza produkt leczniczy zawierający substancję czynną lub substancje czynne podobne do substancji zawartych w zatwierdzonym już sierocym produkcie leczniczym i mający mieć takie samo wskazanie lecznicze;

c) „podobna substancja czynna” oznacza identyczną substancję czynną lub substancję czynną, która ma te same podstawowe cechy struktury molekularnej (ale niekoniecznie wszystkie takie same cechy struktury molekularnej) i taki sam mechanizm działania. Jednakże w przypadku produktów leczniczych terapii zaawansowanej, których podstawowych cech struktury molekularnej nie da się w pełni zdefiniować, podobieństwo między substancjami czynnymi oceniane jest na podstawie właściwości biologicznych i funkcjonalnych.

Do celów stosowania lit. c) powyżej, stosuje się, co następuje:

1. Chemiczne produkty lecznicze

Podstawowe cechy struktury molekularnej są to istotne elementy strukturalne substancji czynnej. Mogą one stanowić całość lub część molekuły. To, czy podstawowe cechy struktury molekularnej dwóch lub większej liczby molekuł są takie same, stwierdza się w drodze porównania ich struktur.

1.1.

Za podobne uznaje się izomery, mieszaniny izomerów, kompleksy, estry, etery, sole i pochodne pierwotnej substancji czynnej lub substancję czynną, która różni się od pierwotnej substancji czynnej jedynie ze względu na drobne różnice w strukturze molekularnej, taką jak analog strukturalny.

1.2.

Za podobne uznaje się syntetyczne jedno- lub dwuniciowe substancje polinukleotydowe, złożone z dwóch lub większej liczby odrębnych nukleotydów, w których:

— różnica w sekwencji nukleotydów podstawy purynowej i podstawy pirymidynowej lub ich pochodnych jest niewielka. Dlatego też zazwyczaj uznaje się za podobne antysensowe substancje nukleotydowe lub interferujące substancje nukleotydowe, w przypadku których nastąpiło dodanie, zastąpienie lub usunięcie nukleotydu niewpływające znacząco na kinetykę hybrydyzacji do założonego celu,

— w przypadku różnicy w strukturze związanej z modyfikacjami w szkielecie cukrowym rybozy i dezoksyrybozy lub zastąpieniem tego szkieletu analogiem syntetycznym substancje zazwyczaj uznaje się za podobne. Antysensowe substancje nukleotydowe lub interferujące substancje nukleotydowe, w przypadku których zmiany w (deoksy-)rybozie nie wpływają znacząco na kinetykę hybrydyzacji do założonego celu, zazwyczaj uznaje się za podobne.

2. Biologiczne produkty lecznicze (inne niż produkty lecznicze terapii zaawansowanej)

Podstawowe cechy struktury molekularnej są to elementy strukturalne substancji czynnej, które są istotne dla właściwości funkcjonalnych tej substancji. Na podstawowe cechy struktury molekularnej może składać się cząsteczka terapeutyczna lub cząsteczka terapeutyczna w połączeniu z dodatkowym(i) elementem(-ami) strukturalnym(i) znacząco wpływającym(i) na funkcjonalne właściwości substancji czynnej.

Takie dodatkowe elementy strukturalne mogą być skoniugowane, stopione lub połączone w inny sposób z cząsteczką terapeutyczną lub mogą stanowić rozszerzenie szkieletu białkowego cząsteczki terapeutycznej o dodatkowe aminokwasy. Substancje o elementach strukturalnych, w przypadku których zastosowano podobne metody modyfikacji lub technologię koniugacji, zazwyczaj uznaje się za podobne substancje.

Biologiczne substancje czynne, które różnią się od pierwotnej substancji biologicznej jedynie ze względu na drobne różnice w strukturze molekularnej uznaje się za podobne substancje.

2.1.

Substancje białkopodobne:

Jeżeli różnica w strukturze między substancjami wynika ze zdarzeń potranslacyjnych (np. odmienne wzorce glikozylacji), substancje takie zazwyczaj uznaje się za podobne. W wyjątkowych przypadkach w wyniku niektórych modyfikacji potranslacyjnych mogą jednak powstawać substancje niepodobne, jeżeli modyfikacje te wpływają w znaczący sposób na właściwości funkcjonalne substancji.

Jeżeli różnica w sekwencji aminokwasów nie jest znaczna, substancje zazwyczaj uznaje się za podobne. W związku z tym dwie farmakologicznie pokrewne substancje białkowe z tej samej grupy (na przykład różniące się pod względem np. N-końcowej metioniny, naturalnie wyizolowanych białek w przeciwieństwie do białek pochodzących z rDNA lub innych drobnych różnic) zazwyczaj uznaje się za podobne. W wyniku dodania elementu strukturalnego mogą jednak powstawać substancje uznane za niepodobne, jeżeli taka zmiana wpływa na właściwości funkcjonalne substancji.

Przeciwciała monoklonalne wiążące się z tą samą docelową determinantą antygenową zazwyczaj uznaje się za podobne. Dwa koniugaty lub białka fuzyjne przeciwciał monoklonalnych mogą jednak zostać uznane za niepodobne, jeżeli sekwencje regionu określającego komplementarność (CDR) przeciwciała albo dodatkowy element strukturalny skoniugowanego przeciwciała monoklonalnego są różne.

2.2.

Substancje polisacharydowe

Jeżeli substancje mają identyczne powtarzające się jednostki sacharydowe, nawet jeśli liczba jednostek jest różna, zazwyczaj są one uznawane za podobne.

Skoniugowaną szczepionkę polisacharydową w porównaniu z nieskoniugowaną szczepionką polisacharydową zawierającą ten sam antygen uznaje się za niepodobną.

3. Produkty lecznicze terapii zaawansowanej (ATMP)

3.1.

ATMP oparte na komórkach Dwa powiązane produkty lecznicze oparte na komórkach nie są podobne, jeżeli:

— w materiałach wyjściowych lub w końcowym składzie produktu występują różnice mające znaczący wpływ na właściwości biologiczne lub aktywność biologiczną istotne dla zamierzonego efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa produktu. Inne źródło materiałów wyjściowych (np. w przypadku autologicznych ATMP) nie jest wystarczającą podstawą, aby uznać, że dwa produkty są niepodobne, lub

— w technologii produkcji występują różnice mające znaczący wpływ na właściwości biologiczne lub aktywność biologiczną istotne dla zamierzonego efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa produktu.

3.2.

Produkty lecznicze terapii genowej Dwóch produktów leczniczych terapii genowej nie uznaje się za podobne, jeżeli występują między nimi różnice w sekwencji terapeutycznej, wektorze wirusowym, systemie transferu, sekwencjach regulacyjnych lub technologii produkcji, które znacząco wpływają na właściwości biologiczne lub aktywność biologiczną istotne dla zamierzonego skutku terapeutycznego lub bezpieczeństwa produktu.

Różnice w sekwencji terapeutycznej nie mające znaczącego wpływu na zamierzony efekt terapeutyczny nie są wystarczającą podstawą, aby uznać, że dwa produkty lecznicze terapii genowej są niepodobne.

3.3.

Genetycznie zmodyfikowane komórki Zastosowanie mają zasady określone w pkt 3.1 i 3.2.

4. Produkty radiofarmaceutyczne

Ta sama radiofarmaceutyczna substancja czynna lub radiofarmaceutyczna substancja czynna różniąca się od pierwotnej substancji radionuklidem, ligandem, miejscem etykietowania lub mechanizmem wiązania molekułowo-radionuklidowego, łączącego molekułę i radionuklid, są uznawane za podobne substancje, pod warunkiem że mają ten sam mechanizm działania;

d) „wyższość kliniczna” oznacza, że produkt jest przedstawiany celem zapewnienia znaczących korzyści leczniczych lub diagnostycznych względem zatwierdzonego sierocego produktu leczniczego na jeden lub więcej następujących sposobów:

1) większa skuteczność niż zatwierdzonego sierocego produktu leczniczego (oceniana według skutku w klinicznie istotnym punkcie końcowym, w ramach odpowiednich i właściwie kontrolowanych testów klinicznych). Ogółem, stanowiłoby to tego samego rodzaju dowody, jakich wymaga poparcie twierdzenia o porównywalnej skuteczności dwóch różnych produktów leczniczych. Na ogół niezbędne są bezpośrednie porównawcze testy kliniczne, jednakże można stosować porównania oparte na innych punktach końcowych, włącznie z możliwością wykorzystania zastępczych punktów końcowych. W każdym przypadku należy uzasadnić podejście metodologiczne;

lub

2) większe bezpieczeństwo w znacznej części docelowej populacji lub docelowych populacjach. W niektórych przypadkach niezbędne będą bezpośrednie porównawcze testy kliniczne;

lub

3) w wyjątkowych przypadkach, w przypadku gdy nie wykazano ani większego bezpieczeństwa, ani większej skuteczności, ukazanie, że produkt leczniczy w inny sposób wnosi istotny wkład w diagnozowanie lub opiekę nad pacjentem.