Załącznik III

1. Format protokołu badań

1. Tytuł: tytuł o charakterze informacyjnym zawierający powszechnie używany termin określający typ badania i produkt leczniczy, substancję lub kategorię leków oraz podtytuł zawierający numer wersji oraz datę ostatniej wersji.

2. Posiadacz pozwolenia na wprowadzenie do obrotu.

3. Strony odpowiedzialne, w tym wykaz wszystkich współpracujących instytucji i innych ośrodków prowadzących badania.

4. Streszczenie: odrębne zestawienie protokołu badań składające się z następujących części:

a) tytułu z podtytułami, w tym wersja i data protokołu oraz nazwisko i afiliacja głównego autora;

b) uzasadnienie i dostępne dane;

c) pytania badawcze i cele badania;

d) schemat badań;

e) populacja;

f) zmienne;

g) źródła danych;

h) zakres badania;

i) analiza danych;

j) kluczowe etapy.

5. Zmiany i aktualizacje: wszelkie istotne zmiany i aktualizacja protokołu badań po rozpoczęciu gromadzenia danych, w tym uzasadnienie zmiany lub aktualizacji, datę zmiany, odniesienie do punktu protokołu, w której zmiana została dokonana.

6. Kluczowe etapy: tabela planowanych terminów dla następujących etapów kluczowych:

a) rozpoczęcie gromadzenia danych;

b) zakończenie gromadzenia danych;

c) sprawozdania z postępów badania, o których mowa w art. 107m ust. 5 dyrektywy 2001/83/WE;

d) raporty cząstkowe z wyników badań, jeżeli dotyczy;

e) końcowy raport z wyników badania.

7. Uzasadnienie i naświetlenie problemu: opis zagrożeń bezpieczeństwa, profil bezpieczeństwa lub środki zarządzania ryzykiem, które stanowiły podstawę do zobowiązania do przeprowadzenia badań w celu przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

8. Zagadnienia i cele badania zgodnie z decyzją właściwego organu krajowego, który nałożył obowiązek przeprowadzenia badania.

9. Metody badawcze: opis metod badawczych, w tym:

a) schemat badania;

b) dane o badaniu: populacja objęta badaniem określana w kategoriach osób, miejsca, czas trwania i kryteriów wyboru, w tym uzasadnienie kryteriów włączenia i wyłączenia. W przypadku próby badawczej z populacji źródłowej dostarcza się opis populacji źródłowej i dane szczegółowe dotyczące metod określania próby badawczej. W przypadku gdy formą badania jest przegląd systemowy lub metaanaliza, określa się kryteria wyboru i selekcji badań;

c) zmienne;

d) źródła danych: strategia i źródła danych dla ustalania ekspozycji, wyniki i pozostałe zmienne istotne do celów badania. W przypadku gdy badanie wykorzystuje istniejące źródła danych, takie jak elektroniczna dokumentacja medyczna, w sprawozdaniu uwzględnia się wszelkie informacje dotyczące ważności zapisywania i kodowania danych. W przypadku przeglądu systemowego lub metaanalizy opisuje się strategię wyszukiwania i procedury oraz wszelkie metody potwierdzania danych przez badaczy;

e) zakres badania: wszelkie planowane zakresy badań, oczekiwany poziom precyzji, w przypadku szacunków badań i wszelkie obliczenia zakresu badań, które na najmniejszym możliwym poziomie pozwalają wykryć uprzednio zdefiniowany rodzaj ryzyka, posiadający zakładaną moc interpretacyjną;

f) zarządzanie danymi;

g) analiza danych;

h) kontrola jakości;

i) ograniczenia metod badawczych.

10. Ochrona osób uczestniczących w badaniach: zabezpieczenia zapewniające zgodność z krajowymi i unijnymi wymogami dotyczącymi zapewnienia dobra i praw osób biorących udział w nieinterwencyjnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa przeprowadzanych po wydaniu pozwolenia.

11. Zarządzanie i przekazywanie zgłoszeń o niepożądanych zdarzeniach/działaniach i innych zdarzeniach ważnych z medycznego punktu widzenia podczas prowadzenia badania.

12. Plany dotyczące rozpowszechniania wyników badań i informacji na ich temat

13. Dane referencyjne

2. Format streszczenia raportu końcowego z badań

1. Tytuł, z podtytułami, w tym data streszczenia oraz nazwisko i afiliacja głównego autora

2. Słowa kluczowe (nie więcej niż pięć słów kluczowych wskazujących główne tematy badania)

3. Uzasadnienie i naświetlenie problemu

4. Pytania badawcze i cele badania

5. Schemat badania

6. Dane o badaniu

7. Uczestnicy i zakres badania, w tym informacje na temat uczestników przerywających badanie

8. Zmienne i źródła danych

9. Wyniki

10. Omówienie (w tym, w stosownych przypadkach, ocena wpływu wyników badań na stosunek ryzyka do korzyści produktu)

11. Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

12. Nazwiska i afiliacje głównych badaczy

3. Forma raportu końcowego z badania

1. Tytuł: tytuł zawierający powszechnie używany termin określający typ badania, podtytuły z datą opracowania raportu końcowego oraz nazwisko i afiliacja głównego autora.

2. Streszczenie: odrębne zestawienie zgodnie z postanowieniami pkt 2 niniejszego załącznika.

3. Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: nazwa oraz adres posiadacza pozwolenia.

4. Badacze: nazwiska, tytuły, stopnie naukowe, adresy oraz afiliacje głównego badacza oraz wszystkich współbadaczy oraz wykaz wszystkich współpracujących podstawowych instytucji i innych odnośnych ośrodków prowadzących badania.

5. Kluczowe etapy: terminy następujących etapów kluczowych:

a) rozpoczęcia gromadzenia danych (planowanych i faktycznych dat);

b) zakończenia gromadzenia danych (planowanych i faktycznych dat);

c) raport z postępu badania;

d) raportów okresowych/cząstkowych z wyników badania, w stosownych przypadkach;

e) końcowego raportu z badania (dat planowanych i faktycznych);

f) wszelkich innych ważnych etapów kluczowych badania, w tym data rejestracji badania w prowadzonym przez Agencję elektronicznym rejestrze badań przeprowadzanych po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

6. Uzasadnienie i naświetlenie problemu: opis potencjalnych zagrożeń, z powodu których wszczęto badanie i krytyczny przegląd odpowiednich zarówno opublikowanych, jak i niepublikowanych danych, w celu oceny, jakich istotnych danych dostarczy planowane badanie oraz jakie luki w stanie wiedzy badanie ma uzupełnić.

7. Zagadnienia i cele badania.

8. Zmiany i aktualizacje protokołu: wykaz wszelkich istotnych zmian i aktualizacji wstępnego protokołu badań po rozpoczęciu gromadzenia danych, w tym uzasadnienie każdej zmiany lub aktualizacji.

9. Metody badawcze

9.1. Typ badań: główne elementy typu badań oraz uzasadnienie tego wyboru.

9.2. Dane o badaniu: warunki, lokalizacja oraz odpowiednie dane na potrzeby badania, obejmujące również rekrutację, działania następcze oraz gromadzenie danych. W przypadku przeglądu systemowego lub metaanalizy – główne tematy badania zastosowane jako kryteria selekcji, z uzasadnieniem.

9.3. Badana populacja: dowolna populacja źródłowa i kryteria selekcji w odniesieniu do badanej populacji. Należy przedstawić źródła i metody w odniesieniu do wyboru uczestników, w tym, w stosownych przypadkach, metody oceny danego przypadku, jak również liczbę osób i przyczyny, dla których przerwały udział w badaniach.

9.4. Zmienne: wszystkie wyniki, ekspozycje, predykatory, potencjalne czynniki zakłócające oraz modyfikujące, w tym definicje operacyjne. W stosownych przypadkach należy przedstawić kryteria diagnostyczne.

9.5. Źródła danych i pomiary: dla każdej istotnej zmiennej, źródła danych i szczegóły metodologii oceny i pomiaru. W przypadku gdy badanie wykorzystuje istniejące źródła danych, takie jak elektroniczna dokumentacja medyczna, w sprawozdaniu uwzględnia się wszelkie informacje dotyczące ważności zapisywania i kodowania danych. W przypadku przeglądu systematycznego lub metaanalizy – opis wszystkich źródeł informacji, strategii wyszukiwania, metod doboru badań, metod gromadzenia danych i wszelkich procesów uzyskiwania lub potwierdzenia danych od badaczy.

9.6. Obciążenie (bias).

9.7. Zakres badań: zakres badań, uzasadnienie każdego obliczania zakresu badań i metod dla osiągnięcia przewidywanego zakresu badania.

9.8. Transformacja danych: przekształcenia, obliczenia lub operacje na danych, w tym sposób przetwarzania danych w analizie, wyboru grupowania danych i uzasadnienia tych wyborów.

9.9. Metody statystyczne: opis następujących elementów:

a) głównych wskaźników sumarycznych;

b) wszystkich metod statystycznych mających zastosowanie do badania;

c) wszystkich metod badania podgrup i interakcji;

d) strategii w odniesieniu do brakujących danych;

e) analizy wrażliwości;

f) wszelkich zmian w planie analizy danych zawartych w protokole badań, w tym uzasadnienie tej zmiany.

9.10. Kontrola jakości: mechanizmy zapewniające jakość i spójność danych.

10. Wyniki zawierające poniższe podpunkty:

10.1.

Uczestnicy: liczba badanych na każdym etapie badania. W przypadku przeglądu systematycznego lub metaanalizy – liczba przeanalizowanych badań, ocenionych pod kątem kwalifikowalności i uwzględnionych w przeglądzie z podaniem przyczyn wyłączenia z badania na każdym etapie.

10.2.

Dane opisowe: charakterystyka uczestników badania, informacje o ekspozycji i potencjalnych czynnikach zakłócających oraz liczba uczestników z brakującymi danymi. W przypadku przeglądu systematycznego lub metaanalizy – charakterystyka każdego badania, z którego pobrano dane.

10.3.

Dane końcowe: liczby badanych w podziale na kategorie głównych wyników.

10.4.

Główne wyniki: nieskorygowane dane szacunkowe oraz, w stosownych przypadkach, dane szacunkowe po skorygowaniu czynników zakłócających i ich dokładność. W stosownych przypadkach, szacunki dotyczące ryzyka względnego powinny zostać przekształcone na szacunki dotyczące ryzyka bezwzględnego dla znaczącego okresu.

10.5.

Pozostałe analizy.

10.6.

Zdarzenia i działania niepożądane.

11. Omówienie

11.1. Wyniki kluczowe: wyniki kluczowe w odniesieniu do celów badania, uprzednie badania, potwierdzające i sprzeczne z ustaleniami zakończonego badania dotyczącego bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia, a także, w stosownych przypadkach, wpływ wyników na bilans ryzyka i korzyści produktu.

11.2. Ograniczenia: ograniczenia badania, uwzględniając okoliczności, które mogły mieć wpływ na jakość lub spójność danych, ograniczenia metodologii badawczej i metod stosowanych w celu ich rozwiązania, źródła potencjalnych błędów i niedokładności danych oraz zatwierdzanie zdarzeń. Należy omówić zarówno ukierunkowanie, jak i zakres potencjalnych obciążeń (bias).

11.3. Interpretacja: interpretacja wyników, biorąc pod uwagę cele, ograniczenia, wielokrotność analiz, wyniki z podobnych badań i inne odpowiednie dowody.

11.4. Możliwość uogólnienia.

12. Dane referencyjne.

(

1

)

Dz.U. L 334 z 24.11.2008, s. 7.

(

2

)

Dz.U. L 255 z 30.9.2005, s. 22.

(

3

) Międzynarodowy Komitet Wydawców Czasopism Medycznych. „Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals” [„Ujednolicone zasady dla rękopisów składanych do czasopism medycznych”]. N Engl J Med 1997; 336:309-15.

(

4

)

Dz.U. L 121 z 1.5.2001, s. 34.