Załącznik I

SEKCJA I

ZAKRES

Dodatkowe wymogi określone w niniejszym załączniku mają zastosowanie do wytwarzania produktów sterylnych i produktów, w przypadku których wymagane jest wytwarzanie aseptyczne.

SEKCJA II

ZASADY OGÓLNE

II.1. Wytwarzanie produktów sterylnych podlega szczególnym wymogom mającym na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz zanieczyszczenia cząsteczkami stałymi i endotoksynami/pirogenami. W szczególności uwzględnia się następujące aspekty:

a) pomieszczenia, sprzęt i procesy muszą być odpowiednio projektowane, kwalifikowane lub walidowane oraz, w stosownych przypadkach, poddawane ciągłej weryfikacji. Rozważa się zastosowanie odpowiednich technologii (np. systemów barier o ograniczonym dostępie, izolatorów, systemów robotycznych, metod szybkich/alternatywnych i systemów stałego monitorowania) w celu zwiększenia ochrony produktu przed potencjalnymi zewnętrznymi źródłami zanieczyszczeń endotoksynami/pirogenami, cząstkami stałymi oraz zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi, a także pomocy w szybkim wykrywaniu potencjalnych zanieczyszczeń w środowisku i produkcie;

b) personel musi posiadać odpowiednie kwalifikacje, doświadczenie oraz przeszkolenie, ze szczególnym uwzględnieniem zasad dotyczących ochrony produktów sterylnych;

c) procesy i systemy monitorowania służące do wytwarzania produktów sterylnych muszą być projektowane, uruchamiane, kwalifikowane, monitorowane oraz regularnie poddawane przeglądowi przez personel posiadający odpowiednią wiedzę (w tym na temat aspektów związanych z procesem oraz odpowiednią wiedzę inżynieryjną i mikrobiologiczną);

d) surowce i materiały opakowaniowe muszą być odpowiednio kontrolowane i badane w celu zapewnienia, by poziom obciążenia biologicznego i endotoksyny/pirogenu był odpowiedni do ich zastosowania;

e) procesy związane z wykańczaniem i przechowywaniem produktów sterylnych nie mogą zagrażać sterylności produktu. Kwestie, które należy wziąć pod uwagę w tym względzie, obejmują integralność pojemnika oraz utrzymanie odpowiednich warunków przechowywania;

f) wszystkie niezgodności, takie jak niepowodzenia badania sterylności, odchylenia od parametrów monitoringu środowiska lub odchylenia od ustalonych procedur, muszą zostać odpowiednio zbadane przed certyfikacją/zwolnieniem serii. W ramach badania określa się potencjalny wpływ na proces i jakość produktu, jak również możliwość oddziaływania na inne procesy lub serie. Powód włączenia lub wyłączenia produktu lub serii z zakresu badania musi być wyraźnie uzasadniony i udokumentowany.

II.2. Zarządzanie procesami, sprzętem, pomieszczeniami i działaniami w zakresie wytwarzania odbywa się zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości w celu aktywnego identyfikowania, oceniania i kontrolowania potencjalnego ryzyka w zakresie jakości. Samo monitorowanie lub badanie nie jest uznawane za wystarczające do zapewnienia sterylności.

II.3. Producent opracowuje strategię kontroli zanieczyszczeń i wdraża ją w zakładzie. Strategia kontroli zanieczyszczeń ma na celu zapobieganie zanieczyszczeniu poprzez określenie wszystkich krytycznych punktów kontroli i ocenę skuteczności wszystkich kontroli (projektowych, proceduralnych, technicznych i organizacyjnych), jak również środków monitorowania wdrożonych w celu zarządzania ryzykiem. Skuteczność strategii kontroli zanieczyszczeń podlega okresowym przeglądom i, w stosownych przypadkach, jest aktualizowana, wspierając także ciągłe doskonalenie metod wytwarzania i kontroli.

II.4. Chociaż strategia kontroli zanieczyszczeń obejmuje szereg wzajemnie powiązanych środków, które zazwyczaj są oceniane, kontrolowane i monitorowane indywidualnie, ich skuteczność ocenia się w ujęciu całościowym.

II.5. Opracowanie strategii kontroli zanieczyszczeń wymaga szczegółowej wiedzy technicznej oraz znajomości procesów. Potencjalnymi źródłami zanieczyszczeń są gruz mikrobiologiczny i komórkowy (np. pirogeny, endotoksyny), a także cząstki stałe (np. szkło oraz inne widoczne i niewidoczne cząstki stałe). Elementy, które należy uwzględnić w strategii kontroli zanieczyszczeń, obejmują między innymi:

— projekt zakładu i procesów, wraz z powiązaną dokumentacją,

— pomieszczenia i sprzęt,

— personel,

— instalacje wspomagające,

— kontrole surowców, w tym kontrole wewnątrzprocesowe,

— pojemniki na produkty i zamknięcia,

— zatwierdzanie dostawców kluczowych komponentów i dostawców najważniejszych usług,

— zarządzanie działaniami zlecanymi na zewnątrz oraz dostępność/przekazywanie najważniejszych informacji między stronami,

— walidację procesu, w tym walidację procesów sterylizacji,

— zapobiegawcze środki konserwacji: utrzymanie sprzętu, instalacji wspomagających i pomieszczeń (planowana i nieplanowana konserwacja) w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia,

— czyszczenie i dezynfekcję,

— systemy monitorowania, w tym ocenę wykonalności wprowadzenia naukowo uzasadnionych, alternatywnych metod, które optymalizują wykrywanie zanieczyszczenia środowiskowego,

— mechanizmy zapobiegawcze: analizę trendu, dokładne badanie, analizę przyczyn źródłowych, działania naprawcze i zapobiegawcze oraz potrzebę opracowania kompleksowych narzędzi na potrzeby badań,

— ciągłe doskonalenie w oparciu o informacje uzyskane na podstawie powyższych elementów.

II.6. Zmiany w istniejących systemach ocenia się pod kątem ich wpływu na strategię kontroli zanieczyszczeń przed ich wdrożeniem oraz po nim.

II.7 Producent podejmuje wszelkie kroki i wprowadza środki ostrożności, aby zapewnić sterylność produktów wytwarzanych w pomieszczeniach. Nie można polegać wyłącznie na jakimkolwiek procesie końcowym ani badaniu produktu gotowego.

SEKCJA III

POMIESZCZENIA

III.1.

Wymogi ogólne

III.1.1. Wytwarzanie produktów sterylnych odbywa się w odpowiednich pomieszczeniach czystych, do których wejście prowadzi przez przebieralnie pełniące funkcję śluz zarówno dla personelu, jak i dla sprzętu oraz materiałów.

III.1.2. Pomieszczenia czyste i przebieralnie muszą być utrzymane w odpowiednich standardach czystości i zasilane powietrzem, które jest dostarczane przez filtry o odpowiedniej efektywności. Kontrole i monitorowanie są naukowo uzasadnione i umożliwiają skuteczną ocenę warunków środowiskowych w pomieszczeniach czystych, śluzach i oknach przelotowych.

III.1.3. Poszczególne czynności związane z przygotowaniem komponentów, przygotowaniem produktu oraz napełnianiem przeprowadza się w pomieszczeniu czystym lub pomieszczeniach z użyciem odpowiednich środków technicznych i funkcjonalnego rozdzielenia czynności, tak aby zapobiec pomyłkom i zanieczyszczeniu.

III.1.4. Systemy barier o ograniczonym dostępie (RABS) (

2

) lub izolatory mogą zminimalizować zanieczyszczenie mikrobiologiczne związane z bezpośrednimi interwencjami człowieka w strefie krytycznej (

3

). Ich użycie rozważa się zatem w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń; stosowanie metod alternatywnych musi być uzasadnione.

III.1.5. Stosuje się następujące klasy pomieszczeń czystych/stref:

a) klasa A: w przypadku operacji wysokiego ryzyka, takich jak linia aseptycznego wytwarzania, strefa napełniania, obszar zamykania opakowań korkami, obszar, gdzie znajdują się otwarte opakowania podstawowe, lub obszar wykonywania połączeń aseptycznych pod ochroną pierwszego powietrza (

4

).

Warunki klasy A zazwyczaj zapewnia się poprzez miejscową ochronę nawiewanego powietrza, taką jak stanowiska pracy z jednokierunkowym przepływem powietrza (

5

) w RABS lub izolatorach. Utrzymanie jednokierunkowego przepływu powietrza wykazuje się i poddaje kwalifikacji w całym obszarze klasy A. Bezpośrednia interwencja operatorów w obszarze klasy A (np. bez zabezpieczenia w postaci technologii barierowych i portów z rękawicami) zostaje zminimalizowana;

b) klasa B: jest to pomieszczenie czyste służące jako otoczenie pomieszczenia klasy A wykorzystywanego do aseptycznego przygotowywania i napełnienia (z wyjątkiem izolatorów). Różnice ciśnienia powietrza są stale monitorowane. W przypadku zastosowania technologii izolatora można rozważyć wykorzystanie pomieszczenia czystego o klasie niższej niż klasa B (zob. sekcja III.3.3 niniejszego załącznika);

c) klasy C i D: w przypadku mniej krytycznych etapów wytwarzania produktów sterylnych napełnionych aseptycznie lub jako otoczenie dla izolatorów. Mogą one być również stosowane do przygotowania/napełnienia produktów sterylizowanych finalnie.

III.1.6. W pomieszczeniach czystych i strefach krytycznych wszelkie odkryte powierzchnie są gładkie, szczelne i nieuszkodzone, aby zminimalizować rozsiewanie lub gromadzenie się cząstek stałych lub mikroorganizmów.

III.1.7. W celu ograniczenia gromadzenia się kurzu i ułatwienia czyszczenia nie może być miejsc trudno dostępnych do skutecznego czyszczenia. W związku z tym ogranicza się do minimum liczbę wystających krawędzi, półek, szafek i sprzętu. Drzwi muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby uniknąć elementów, których nie można wyczyścić. Z tego powodu niewskazane są drzwi rozsuwane.

III.1.8. Materiały stosowane w pomieszczeniach czystych, zarówno konstrukcyjne, jak i inne przedmioty używane w pomieszczeniu, muszą być wybrane tak, aby ograniczyć uwalnianie się z nich cząstek stałych oraz umożliwić wielokrotne stosowanie środków czyszczących, dezynfekcyjnych i sporobójczych w razie potrzeby.

III.1.9. Sufity muszą być skonstruowane i uszczelnione, aby zabezpieczyć pomieszczenia przed zanieczyszczeniami z przestrzeni ponad sufitem.

III.1.10. W obszarach o klasach czystości A i B zabronione jest umieszczanie zlewów i odpływów. W pomieszczeniach czystych innych klas muszą zostać zainstalowane przerwy powietrzne pomiędzy urządzeniem lub zlewem a odpływem. Odpływy podłogowe w pomieszczeniach czystych o niższej klasie muszą być wyposażone w syfony lub inne zamknięcia wodne zapobiegające cofaniu się wody oraz muszą być regularnie czyszczone, dezynfekowane i konserwowane.

III.1.11. Pomieszczenia czyste muszą być zasilane filtrowanym powietrzem, które utrzymuje nadciśnienie lub dodatni przepływ powietrza w stosunku do otaczającego środowiska o niższej klasie czystości we wszystkich warunkach operacyjnych, zapewniając skuteczną wymianę powietrza w obszarze. Różnica ciśnień pomiędzy sąsiadującymi pomieszczeniami o różnej klasie czystości musi wynosić co najmniej 10 Pa (wartość orientacyjna). Szczególną uwagę poświęca się ochronie strefy krytycznej.

III.1.12. Wyżej wymienione wymogi dotyczące dostarczanego powietrza i różnic ciśnień można w razie potrzeby modyfikować, aby ograniczyć rozprzestrzenianie się określonych materiałów (np. produkty chorobotwórcze, o wysokiej toksyczności lub promieniotwórcze lub żywe kultury wirusowe lub bakteryjne). Modyfikacja może obejmować śluzy, w których panuje nadciśnienie lub podciśnienie i które zapobiegają zanieczyszczeniu otaczających obszarów niebezpiecznym materiałem. W przypadku gdy ze względu na zapewnienie ochrony konieczny jest przepływ powietrza do strefy krytycznej, źródło powietrza musi znajdować się w obszarze o tej samej lub wyższej klasie czystości.

III.1.13. Dekontaminacja obiektów (np. pomieszczeń czystych oraz systemów ogrzewania, wentylacji i klimatyzacji (HVAC)) oraz oczyszczanie powietrza opuszczającego obszar czysty mogą być konieczne w przypadku niektórych operacji na podstawie oceny ryzyka (np. w kontekście wytwarzania z wykorzystaniem materiałów chorobotwórczych, o wysokiej toksyczności, materiałów promieniotwórczych lub żywych kultur wirusowych lub bakteryjnych, gdy istnieje ryzyko rozprzestrzenienia się do środowiska lub gdy wykryto zanieczyszczenie).

III.1.14. Należy wizualizować schematy przepływu powietrza w pomieszczeniach czystych i strefach oraz wykazać, że powietrze nie przedostaje się z obszarów o niższej klasie czystości do obszarów o wyższej klasie czystości oraz nie przemieszcza się z mniej czystych obszarów (takich jak podłoga), od operatorów lub sprzętu, co może spowodować przeniesienie zanieczyszczenia do obszarów wyższej klasy. W szczególności zastosowanie mają następujące zasady:

a) w przypadku gdy wymagany jest jednokierunkowy przepływ powietrza, przeprowadza się badania wizualizacji w celu potwierdzenia zgodności;

b) w przypadku gdy po napełnieniu zamknięte opakowania z produktem są przekazywane do sąsiedniego pomieszczenia czystego o niższej klasie czystości przez mały port wyjściowy, badania wizualizacji przepływu powietrza muszą wykazać, że powietrze nie przedostaje się z pomieszczeń czystych niższej klasy czystości do obszaru klasy B;

c) jeżeli wykazano, że ruch powietrza stwarza ryzyko zanieczyszczenia obszaru czystego lub strefy krytycznej, wdraża się działania naprawcze, takie jak poprawa projektu;

d) badania schematu przepływu powietrza przeprowadza się zarówno w stanie „w spoczynku”, jak i „w działaniu” (np. symulując interwencje operatora). Zachowuje się nagrania wideo schematów przepływu powietrza. Wyniki badań wizualizacji powietrza muszą być udokumentowane i należycie uwzględnione przy ustalaniu programu monitoringu środowiska w obiekcie.

III.1.15. Między pomieszczeniami czystymi lub między izolatorami a ich otoczeniem montuje się wskaźniki różnicy ciśnień powietrza. Wartości zadane i krytyczność różnic ciśnienia powietrza uwzględnia się w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń. Różnice ciśnienia powietrza określone jako krytyczne muszą być stale monitorowane i rejestrowane. Musi istnieć system ostrzegania, który natychmiast wskazuje wszelkie awarie dotyczące dopływu powietrza lub zmniejszenia różnic ciśnień powietrza (poniżej ustalonych limitów dla wartości uznanych za krytyczne) oraz ostrzega o nich operatorów. Nie wolno ignorować sygnału ostrzegawczego bez przeprowadzenia oceny i musi być dostępna procedura określająca kroki, które należy podjąć w przypadku pojawienia się sygnału ostrzegawczego. W przypadku ustawienia opóźnień alarmów należy je ocenić i uzasadnić. Inne różnice ciśnienia powietrza muszą być monitorowane i rejestrowane w regularnych odstępach czasu.

III.1.16. Obiekty muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby umożliwić obserwację działalności produkcyjnej spoza obszarów klasy A i B (np. przez instalację okien lub zdalnych kamer z pełnym widokiem na obszar i procesy, aby umożliwić obserwację i nadzór bez konieczności wchodzenia). Wymóg ten wdraża się przy projektowaniu nowych obiektów lub podczas modernizacji istniejących obiektów.

III.2.

Transfer sprzętu i materiałów oraz przemieszczanie się personelu

III.2.1. Transfer sprzętu i materiałów do pomieszczeń czystych i stref krytycznych oraz z pomieszczeń czystych i stref krytycznych jest jednym z największych potencjalnych źródeł zanieczyszczeń, w związku z czym wdraża się odpowiednie kontrole. W szczególności transfer materiałów, sprzętu i komponentów do obszarów klasy A lub B odbywa się w procesie jednokierunkowym. W miarę możliwości przedmioty są sterylizowane i przekazywane do tych obszarów za pośrednictwem sterylizatorów przelotowych umieszczonych w ścianie pomieszczenia (np. autoklawu dwudrzwiowego lub komory depirogenizacyjnej/tunelu depirogenizacyjnego). W przypadku gdy sterylizacja przedmiotów po dokonaniu transferu nie jest możliwa, wdraża się zwalidowaną procedurę umożliwiającą osiągnięcie tego samego celu, jakim jest zapobieganie wprowadzaniu zanieczyszczeń (np. skuteczny proces dezynfekcji podczas transferu, systemy szybkiego transferu do izolatorów lub zastosowanie filtra zatrzymującego bakterie w przypadku materiałów gazowych lub ciekłych). Usuwanie przedmiotów z obszarów klas A i B (np. materiałów, odpadów, próbek środowiskowych) odbywa się w odrębnym procesie jednokierunkowym. Jeżeli nie jest to możliwe, rozważa się rozłożenie przemieszczania w czasie (materiały przychodzące/wychodzące) oraz stosuje odpowiednie kontrole w celu uniknięcia potencjalnego zanieczyszczenia.

III.2.2. Jedynie materiały i sprzęt, które zostały umieszczone w zatwierdzonym wykazie opracowanym na podstawie oceny przeprowadzonej podczas walidacji procesu transferu, są przenoszone przez śluzę lub okna przelotowe do obszarów klas A lub B. Wszelkie niezatwierdzone przedmioty, które wymagają przeniesienia, muszą być wstępnie zatwierdzone jako wyjątek.

III.2.3. W ramach przemieszczania materiałów lub sprzętu z obszaru o niższej klasie czystości lub nieklasyfikowanego do obszarów o wyższej klasie czystości przeprowadza się czyszczenie i dezynfekcję proporcjonalnie do ryzyka. Sprzęt i materiały (przeznaczone do stosowania w obszarze klasy A) są chronione podczas tranzytu przez obszar klasy B. Stosuje się i rejestruje odpowiednie środki oceny i ograniczania ryzyka, w tym specjalny program dezynfekcji i monitorowania zatwierdzony przez dział odpowiedzialny za zapewnienie jakości.

III.2.4. Śluzy projektuje się i stosuje w taki sposób, aby zapewnić fizyczne oddzielenie i zminimalizować zanieczyszczenia mikrobiologiczne i zanieczyszczenia cząstkami stałymi poszczególnych obszarów, oraz stosuje się je w celu przekazywania materiałów i przemieszczania się personelu między obszarami różnych klas. Tam, gdzie jest to możliwe, śluzy stosowane do przemieszczania się personelu są oddzielone od śluz wykorzystywanych do przekazywania materiałów. Jeżeli nie jest to możliwe, rozważa się rozłożenie w czasie przemieszczania się i przekazywania (personel/materiały). Śluzy muszą być skutecznie wentylowane filtrowanym powietrzem, aby zapewnić utrzymanie określonej klasy czystości pomieszczenia czystego. Ostatnia część śluzy w stanie „w spoczynku” musi mieć taką samą klasę czystości (uwzględniając cząstki ożywione i całkowitą liczbę cząstek stałych) jak pomieszczenie czyste, do którego prowadzi. Wskazane jest korzystanie z oddzielnych przebieralni w celu wejścia do obszaru klasy B i wyjścia z niego. Jeżeli nie jest to możliwe, należy rozważyć rozłożenie tych działań w czasie (wejście/wyjście). Jeżeli ryzyko zanieczyszczenia jest wysokie, stosuje się oddzielne przebieralnie wejściowe i wyjściowe dla obszarów produkcyjnych.

III.2.5. Śluzy muszą być zaprojektowane w następujący sposób:

— śluzy osobowe (

6

): ogólnie rzecz biorąc, urządzenia do mycia rąk zazwyczaj znajdują się wyłącznie w pierwszej części przebieralni i nie są obecne w przebieralniach bezpośrednio prowadzących do obszaru klasy B,

— śluzy materiałowe (

7

): śluzy i okna przelotowe muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby chronić środowisko wyższej klasy, na przykład przez skuteczną wentylację dzięki aktywnemu dopływowi przefiltrowanego powietrza.

Drzwi wejściowe i wyjściowe okien przelotowych oraz śluz (dla materiałów i personelu) nie mogą być otwierane jednocześnie. W przypadku śluz prowadzących do obszarów klas A i B stosuje się system blokujący. W przypadku śluz prowadzących do obszarów klas C i D wdraża się co najmniej wizualny lub dźwiękowy system ostrzegania. Jeżeli jest to konieczne do utrzymania rozdzielenia obszarów, ustala się opóźnienie czasowe między zamknięciem a otwarciem zablokowanych drzwi.

III.3.

Technologie barierowe

III.3.1. Izolatory i RABS oraz powiązane procesy muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby zapewnić ochronę przez oddzielenie środowiska klasy A od środowiska sąsiadującego pomieszczenia. Zagrożenia wynikające z wprowadzenia lub usunięcia przedmiotów podczas przetwarzania są minimalizowane przez wdrożenie odpowiednich technologii lub zwalidowanych systemów.

III.3.2. Projekt stosowanej technologii i procesów musi zapewniać utrzymanie odpowiednich warunków w strefie krytycznej w celu ochrony produktu narażonego na wpływ środowiska podczas operacji.

a) Wymogi dotyczące izolatorów:

— konstrukcja izolatorów typu otwartego musi gwarantować warunki klasy A z ochroną strefy krytycznej zapewnioną przez pierwsze powietrze i jednokierunkowy przepływ powietrza, które w trakcie przetwarzania omywa i osłania produkt narażony na wpływ środowiska,

— konstrukcja izolatorów typu zamkniętego musi zapewniać warunki klasy A odpowiednio chroniące produkt narażony na wpływ środowiska podczas przetwarzania. W izolatorach typu zamkniętego, w których są wykonywane proste operacje, przepływ powietrza może nie być w pełni jednokierunkowy. Jakikolwiek turbulentny przepływ powietrza (

8

) nie może jednak zwiększać ryzyka zanieczyszczenia produktu narażonego na wpływ środowiska. W przypadku gdy w izolatorach typu zamkniętego znajdują się linie przetwarzania, zapewnia się warunki klasy A z ochroną strefy krytycznej zapewnioną przez pierwsze powietrze i jednokierunkowy przepływ powietrza, które w trakcie przetwarzania omywa i osłania produkt narażony na wpływ środowiska,

— izolatory pracujące w podciśnieniu stosuje się wyłącznie wtedy, gdy zabezpieczenie produktu uważa się za niezbędne (np. produkty radiofarmaceutyczne), a specjalistyczne środki kontroli ryzyka stosuje się w celu zapewnienia, by strefa krytyczna nie została zagrożona.

b) Wymogi dotyczące RABS: konstrukcja RABS musi zapewniać warunki klasy A z jednokierunkowym przepływem powietrza i ochroną zapewnioną przez pierwsze powietrze w strefie krytycznej. Konieczne jest utrzymanie dodatniego przepływu powietrza ze strefy krytycznej do otaczającego środowiska.

III.3.3. Środowisko otaczające izolatory lub RABS musi zapewnić minimalizację ryzyka przeniesienia zanieczyszczenia.

a) Wymogi dotyczące izolatorów:

— zastosowana klasyfikacja środowiska otaczającego opiera się na ocenie ryzyka i jest uzasadniona w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń. Środowisko otaczające izolator typu otwartego co do zasady odpowiada minimalnie klasie C, a środowisko otaczające izolator typu zamkniętego odpowiada minimalnie klasie D,

— kluczowe kwestie do rozważenia podczas przeprowadzania oceny ryzyka w kontekście strategii kontroli zanieczyszczeń w izolatorze obejmują program dekontaminacji biologicznej, zakres automatyzacji, wpływ manipulacji przy użyciu rękawic, które mogą potencjalnie zagrozić ochronie krytycznych punktów procesu zapewnianej przez pierwsze powietrze, wpływ potencjalnej utraty integralności bariery/rękawicy, stosowane mechanizmy transferu i działania takie jak konfiguracja lub konserwacja wymagające otwarcia drzwi przed końcową dekontaminacją biologiczną izolatora. W przypadku zidentyfikowania dodatkowego ryzyka w procesie wdraża się wyższą klasę czystości środowiska otaczającego, chyba że inne rozwiązanie zostanie odpowiednio uzasadnione w strategii kontroli zanieczyszczeń,

— badania schematu przepływu powietrza przeprowadza się na stykach izolatorów typu otwartego, aby wykazać brak wnikania powietrza do ich wnętrza.

b) Wymogi dotyczące RABS: środowisko otaczające RABS stosowanego w procesach przetwarzania aseptycznego odpowiada co najmniej klasie B; przeprowadza się badania schematu przepływu powietrza, aby wykazać brak wnikania powietrza podczas interwencji, w tym podczas otwierania drzwi, jeśli ma to zastosowanie.

III.3.4. Materiały stosowane w systemach rękawic (zarówno w przypadku izolatorów, jak i RABS) muszą mieć odpowiednią odporność mechaniczną i chemiczną. Częstotliwość wymiany rękawic określa się w strategii kontroli zanieczyszczeń.

a) Wymogi dotyczące izolatorów:

— badanie szczelności systemu rękawic przeprowadza się z zastosowaniem odpowiedniej metodyki uwzględniającej zamierzone zastosowanie i związane z tym ryzyko. Badania przeprowadza się w określonych odstępach czasu. Ogólnie rzecz biorąc, test integralności rękawic przeprowadza się co najmniej na początku i na końcu każdej serii lub kampanii. W zależności od długości kampanii konieczne może być dodatkowe testowanie integralności rękawic.

Monitorowanie integralności rękawic obejmuje kontrolę wzrokową przy każdym użyciu rękawic i po każdej manipulacji, która może mieć wpływ na integralność systemu.

W przypadku ręcznego przetwarzania aseptycznego (tj. gdy operator ręcznie formułuje, napełnia, umieszcza lub uszczelnia otwarty pojemnik ze sterylnym produktem), podczas których wytwarzane są pojedyncze jednostki lub małe serie, częstotliwość weryfikacji integralności może opierać się na innych kryteriach, takich jak początek i koniec każdej sesji produkcyjnej,

— test integralności/szczelności izolatora przeprowadza się w określonych odstępach czasu.

b) Wymogi dotyczące RABS: rękawice stosowane w obszarze klasy A są sterylizowane przed instalacją i sterylizowane lub skutecznie dekontaminowane zwalidowaną metodą przed każdym wytwarzaniem kampanijnym. Jeżeli w czasie używania rękawice są narażone na wpływ środowiska otaczającego, przeprowadza się dezynfekcję rękawic zatwierdzoną metodą po każdym narażeniu. Przy każdym użyciu należy dokładnie obejrzeć rękawice, a testy integralności rękawic przeprowadzać w określonych odstępach czasu.

III.3.5. Metody dekontaminacji (czyszczenie i dekontaminacja biologiczna oraz, w stosownych przypadkach, inaktywacja materiałów biologicznych) muszą być należycie udokumentowane. Proces czyszczenia przed etapem dekontaminacji biologicznej ma zasadnicze znaczenie, ponieważ wszelkie pozostałości mogą osłabiać skuteczność procesu dekontaminacji. Należy wykazać, że stosowane środki czyszczące i środki do dekontaminacji biologicznej nie mają niekorzystnego wpływu na produkt wytwarzany w RABS lub izolatorze.

a) Wymogi dotyczące izolatorów: proces dekontaminacji biologicznej wnętrza izolatora musi być zautomatyzowany, zwalidowany i kontrolowany w ramach określonych parametrów cyklu oraz obejmować środek sporobójczy w odpowiedniej postaci (np. w formie gazowej lub parowej). Rękawice muszą być odpowiednio rozciągnięte, a palce rękawic rozdzielone, aby zapewnić ich kontakt ze środkiem. Zastosowane metody (czyszczenie i dekontaminacja biologiczna z zastosowaniem środka sporobójczego) muszą sprawić, że powierzchnie wewnętrzne i strefa krytyczna izolatora są wolne od mikroorganizmów żywych.

b) Wymogi dotyczące RABS: dezynfekcja sporobójcza obejmuje rutynowe stosowanie środka sporobójczego przy użyciu metody, która została zwalidowana i gwarantuje objęcie procesem dezynfekcji wszystkich obszarów powierzchni wewnętrznych oraz zapewnia odpowiednie środowisko do prowadzenia przetwarzania aseptycznego.

III.4.

Kwalifikacja pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste

III.4.1. Pomieszczenia czyste i urządzenia zapewniające powietrze czyste, takie jak jednostki z jednokierunkowym przepływem powietrza (

9

), RABS i izolatory, stosowane podczas wytwarzania produktów sterylnych/wytwarzania aseptycznego, muszą być kwalifikowane zgodnie z wymaganymi charakterystykami środowiska. Każde działanie wytwórcze wymaga odpowiedniego poziomu czystości środowiska w stanie „w działaniu”, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia wytwarzanego produktu lub stosowanych materiałów. Należy również zachować odpowiednie poziomy czystości w stanach „w spoczynku” i „w działaniu”.

III.4.2. Pomieszczenia czyste i urządzenia zapewniające powietrze czyste kwalifikuje się zgodnie z załącznikiem V. Kwalifikacja pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste pozwala ocenić poziom zgodności sklasyfikowanego pomieszczenia czystego lub urządzenia zapewniającego powietrze czyste z odpowiednimi wymaganiami, z uwzględnieniem zamierzonego zastosowania (

10

). Poniższe elementy wchodzą w zakres wymogów dotyczących kwalifikacji (jeżeli mają zastosowanie do projektu/eksploatacji instalacji):

— badanie szczelności i testy integralności systemu zainstalowanych filtrów,

— badanie przepływu powietrza – objętości i prędkości,

— badanie różnicy ciśnień powietrza,

— badanie kierunku przepływu powietrza i wizualizacja,

— badanie zanieczyszczenia mikrobiologicznego powietrza i powierzchni,

— pomiar temperatury,

— badanie wilgotności względnej,

— badanie odzysku,

— badanie szczelności instalacji.

III.4.3. Klasyfikacja pomieszczeń czystych stanowi część kwalifikacji pomieszczeń czystych. Za pomocą klasyfikacji pomieszczeń czystych ocenia się poziom czystości powietrza poprzez pomiar całkowitego stężenia cząstek. Działania związane z klasyfikacją są planowane i wykonywane w taki sposób, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu na jakość procesu lub produktu. Na przykład klasyfikację wstępną przeprowadza się podczas symulowanych działań, a ponowną klasyfikację podczas symulowania działań lub podczas symulacji procesu aseptycznego.

III.4.4. W przypadku klasyfikacji pomieszczeń czystych mierzy się całkowitą liczbę cząstek stałych o wielkości równej lub większej niż 0,5 μm i 5 μm. Pomiaru tego dokonuje się zarówno w stanie „w spoczynku”, jak i podczas symulowania czynności zgodnie z limitami określonymi w tabeli 1.

— Stan „w spoczynku” to stan, w którym instalacja wszystkich instalacji wspomagających, w tym wszelkich funkcjonujących systemów HVAC, została zakończona, główny sprzęt produkcyjny został zainstalowany zgodnie ze specyfikacją, lecz jest wyłączony, a personel nie przebywa w pomieszczeniu.

— Limity całkowitej liczby cząstek podane w tabeli 1 dla stanu „w spoczynku” zostają osiągnięte po okresie „regeneracji” po zakończeniu działań oraz oczyszczeniu linii. Okres „regeneracji” (wartość orientacyjna wynosi poniżej 20 minut) jest ustalany podczas kwalifikacji pomieszczeń, dokumentowany i przestrzegany zgodnie z procedurami w celu przywrócenia kwalifikowanego stanu czystości, po tym jak zostanie on zakłócony w trakcie działań.

— Stan „w działaniu” to stan, w którym instalacja pomieszczenia czystego jest ukończona, system HVAC jest w pełni sprawny, sprzęt jest zainstalowany i działa w trybie pracy określonym przez producenta oraz jest obecna maksymalna liczba personelu wykonującego lub symulującego rutynowe działania.

Tabela 1

Maksymalne dopuszczalne stężenie całkowitej liczby cząstek stałych do celów klasyfikacji

Maksymalne limity całkowitej liczby cząstek stałych ≥ 0,5 μm/m3

Maksymalne limity całkowitej liczby cząstek stałych ≥ 5 μm/m3

Klasa

„w spoczynku”

„w działaniu”

„w spoczynku”

„w działaniu”

A

3 520

3 520

Nie określono (1)

Nie określono (1)

B

3 520

352 000

Nie określono (1)

2 930

C

352 000

3 520 000

2 930

29 300

D

3 520 000

Nie określono z góry (2)

29 300

Nie określono z góry (2)

(1) Można rozważyć klasyfikację obejmującą cząstki stałe o wielkości 5 μm, jeżeli wynika to ze strategii kontroli zanieczyszczeń lub z trendów historycznych.

(2) W przypadku klasy D nie określono z góry limitów w stanie „w działaniu”. Producent określa odpowiednie limity w stanie „w działaniu” na podstawie oceny ryzyka i, w stosownych przypadkach, rutynowych danych.

III.4.5. W celu klasyfikacji pomieszczeń czystych minimalną liczbę miejsc pobierania próbek i ich rozmieszczenie określono w normie ISO 14644 Część 1. W odniesieniu do obszaru przetwarzania aseptycznego i środowiska otaczającego ten obszar (odpowiednio obszary klasy A i klasy B) rozważa się w razie potrzeby dodatkowe miejsca poboru próbek z uwzględnieniem ryzyka oraz ocenia wszystkie krytyczne obszary przetwarzania, takie jak obszar napełniania i zasobniki podające zamknięcia do pojemników. Krytyczne miejsca przetwarzania określa się na podstawie udokumentowanej oceny ryzyka oraz wiedzy na temat procesu i działań wykonywanych na danym obszarze.

III.4.6. Prędkość przepływu powietrza dostarczanego przez systemy z jednokierunkowym przepływem powietrza musi być wyraźnie uzasadniona w protokole z kwalifikacji, z podaniem miejsca pomiaru prędkości przepływu powietrza. Prędkość przepływu powietrza projektuje się, mierzy i utrzymuje w taki sposób, aby zagwarantować, że odpowiedni jednokierunkowy ruch powietrza zapewnia ochronę produktu i otwartych komponentów w miejscu pracy (np. tam, gdzie są wykonywane czynności wysokiego ryzyka i gdzie produkt lub komponenty są narażone na działanie środowiska). Systemy z jednokierunkowym przepływem powietrza muszą zapewniać jednorodność przepływu powietrza w miejscu pracy w zakresie 0,36–0,54 m/s (wartość orientacyjna), chyba że w strategii kontroli zanieczyszczeń naukowo uzasadniono wyjście poza ten zakres. Badania wizualizacji przepływu powietrza muszą być skorelowane z pomiarem prędkości przepływu powietrza.

III.4.7. Określenie poziomu zanieczyszczenia mikrobiologicznego pomieszczeń czystych jest elementem kwalifikacji pomieszczeń czystych. Liczba miejsc pobierania próbek wynika z udokumentowanej oceny ryzyka, wyników uzyskanych podczas kwalifikacji pomieszczeń, badań wizualizacji przepływu powietrza oraz wiedzy na temat procesów i działań wykonywanych w danym obszarze. Maksymalne limity zanieczyszczenia mikrobiologicznego w odniesieniu do każdej klasy wymagane podczas kwalifikacji podano w tabeli 2. Kwalifikacja obejmuje zarówno stan „w spoczynku”, jak i stan „w działaniu”.

Tabela 2

Maksymalny dopuszczalny poziom zanieczyszczenia mikrobiologicznego podczas kwalifikacji

Klasa

Próbka powietrza jtk (2)/m3

Płytki sedymentacyjne (średnica 90 mm) jtk/4 godziny (2)

Płytki odciskowe (średnica 55 mm) jtk/płytkę

A

Brak wzrostu

B

10

5

5

C

100

50

25

D

200

100

50

(1) Do celów niniejszego załącznika „jednostka tworząca kolonię” lub „jtk” oznacza pojedynczą wykrywalną kolonię pochodzącą z jednego lub większej liczby mikroorganizmów. Jednostki tworzące kolonię są zazwyczaj wyrażane w jtk na ml w przypadku próbek w postaci płynnej, jtk na m3 w przypadku próbek powietrza i jtk na próbkę w przypadku próbek pobranych na podłożu stałym, takim jak płytki sedymentacyjne lub odciskowe.

(2) Płytki sedymentacyjne są wystawione na działanie powietrza przez czas trwania operacji i zmieniane zgodnie z wymogami po maksymalnie 4 godzinach. Czas ekspozycji opiera się na badaniach odzysku i nie pozwala na wysuszenie zastosowanych podłoży.

Uwaga 1: podczas kwalifikacji obszaru o określonej klasie czystości stosuje się wszystkie metody wskazane dla tej klasy. Jeżeli nie stosuje się jednej z metod wskazanych w tabeli lub stosuje się metody alternatywne, przyjęte podejście musi zostać odpowiednio uzasadnione.

Uwaga 2: w całym dokumencie limity określa się przy użyciu jednostki jtk. Jeżeli stosuje się inne lub nowe technologie, które przedstawiają wyniki w sposób inny niż przy użyciu jednostki jtk, producent ma obowiązek naukowo uzasadnić zastosowane limity i w miarę możliwości skorelować je z limitami wyrażonymi w jtk.

Uwaga 3: podczas kwalifikacji zmiany odzieży personelu zastosowanie mają limity dla płytek odciskowych i odcisków palców w rękawicach, podane w tabeli 6.

Uwaga 4: metody pobierania próbek nie mogą stwarzać ryzyka zanieczyszczenia podczas działań wytwórczych.

III.4.8. Ponowna kwalifikacja pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste musi być przeprowadzana okresowo zgodnie z określonymi procedurami. Ponowna kwalifikacja obejmuje co najmniej następujące elementy:

— klasyfikację pomieszczeń czystych (stężenie całkowitej liczby cząstek stałych),

— testy integralności filtrów końcowych,

— pomiar objętości przepływu powietrza,

— weryfikację różnicy ciśnień powietrza między pomieszczeniami,

— badanie prędkości przepływu powietrza: badanie to jest wymagane w przypadku stref napełniania zasilanych jednokierunkowym przepływem powietrza (np. podczas napełniania produktów sterylizowanych finalnie lub w obszarze otaczającym strefę czystości klasy A i RABS). W przypadku obszarów klas B, C i D przeprowadzenie badania prędkości przepływu powietrza opiera się na ocenie ryzyka, która musi być udokumentowana jako część strategii kontroli zanieczyszczeń. Natomiast w przypadku klas z niejednokierunkowym przepływem powietrza badanie prędkości przepływu powietrza zastępuje się badaniem odzysku.

III.4.9. Maksymalny odstęp czasu dla ponownej kwalifikacji obszarów klasy A i klasy B wynosi 6 miesięcy, a dla obszarów klasy C i klasy D – 12 miesięcy.

Ponadto odpowiednią ponowną kwalifikację, obejmującą co najmniej wyżej wymienione badania, przeprowadza się również po zakończeniu działań naprawczych wdrożonych w celu usunięcia niezgodności stanu sprzętu lub pomieszczeń lub, w stosownych przypadkach, po wprowadzeniu zmian w sprzęcie, pomieszczeniach lub procesach. Przykłady zmian wymagających ponownej kwalifikacji obejmują zakłócenie ruchu powietrza mające wpływ na pracę instalacji, zmianę projektu pomieszczenia czystego lub parametrów ustawień operacyjnych systemu HVAC lub czynności konserwacyjne mające wpływ na działanie instalacji (np. wymiana filtrów końcowych).

III.5.

Dezynfekcja

III.5.1. Szczególną uwagę poświęca się dezynfekcji pomieszczeń czystych. W szczególności pomieszczenia czyste muszą być dokładnie czyszczone i dezynfekowane zgodnie z pisemnym programem. Stosuje się więcej niż jeden rodzaj środka dezynfekcyjnego, aby zagwarantować, że w przypadku, gdy mają one różne sposoby działania, ich łączne zastosowanie będzie skuteczne przeciwko bakteriom i grzybom. Dezynfekcja obejmuje okresowe stosowanie środka sporobójczego. Konieczne jest regularne monitorowanie w celu oceny skuteczności programu dezynfekcji oraz wykrywania zmian w rodzajach mikroflory (np. organizmów odpornych na obecnie stosowany program dezynfekcji).

Aby dezynfekcja była skuteczna, konieczne jest wcześniejsze czyszczenie w celu usunięcia zanieczyszczeń powierzchni. Ponadto w niektórych przypadkach wdraża się proces czyszczenia w celu skutecznego usunięcia pozostałości środków dezynfekcyjnych.

III.5.2. Proces dezynfekcji podlega walidacji. Badania walidacyjne muszą wykazać odpowiedniość i skuteczność środków dezynfekcyjnych w konkretnym sposobie ich stosowania oraz na danym rodzaju materiału powierzchniowego lub, w uzasadnionych przypadkach, na materiale reprezentatywnym, a także potwierdzać terminy ważności przygotowanych roztworów w odniesieniu do ich użytkowania.

III.5.3. Środki dezynfekcyjne i detergenty stosowane w obszarach klasy A i klasy B muszą być sterylne przed ich użyciem. Środki dezynfekcyjne stosowane w obszarach klas C i D również mogą wymagać zapewnienia sterylności, jeżeli zostanie to uznane za właściwe w strategii kontroli zanieczyszczeń. W przypadku gdy środki dezynfekcyjne i detergenty są rozcieńczane/przygotowywane przez producenta produktu sterylnego, powinien on przeprowadzić to w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu i monitorować sytuację pod kątem zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Rozcieńczone środki i detergenty przechowuje się w uprzednio oczyszczonych pojemnikach (i w stosownych przypadkach – wysterylizowanych) wyłącznie przez odpowiedni określony czas. Jeżeli środki dezynfekcyjne i detergenty są dostarczane w postaci gotowej do użycia, wówczas mogą zostać zaakceptowane wyniki certyfikatów analitycznych lub certyfikatów zgodności, pod warunkiem pomyślnego ukończenia odpowiedniej kwalifikacji sprzedawcy.

III.5.4. W przypadku stosowania fumigacji lub dezynfekcji parowej (np. nadtlenkiem wodoru w postaci pary) pomieszczeń czystych i powiązanych powierzchni skuteczność środka do fumigacji i zastosowanego systemu dyspergującego musi być zrozumiała i zostać zwalidowana.

SEKCJA IV

SPRZĘT

IV.1. Dostępny musi być pisemny, szczegółowy opis sprzętu (w tym, w stosownych przypadkach, schematy procesu i oprzyrządowania). Stanowi on część pakietu kwalifikacji wstępnej i musi być na bieżąco aktualizowany.

IV.2 W ramach kwalifikacji ustanawia się wymogi dotyczące monitorowania sprzętu. Zdarzenia alarmowe dotyczące procesu i sprzętu należy odnotowywać i oceniać pod kątem trendów. Częstotliwość oceny alarmów opiera się na ich krytyczności (alarmy krytyczne niezwłocznie poddaje się przeglądowi).

IV.3. W miarę możliwości sprzęt, instalacje i usługi projektuje się i instaluje w taki sposób, aby działania, konserwacja i naprawy mogły być wykonywane spoza pomieszczenia czystego. Jeżeli konserwacja musi być przeprowadzona w pomieszczeniu czystym, a spełnienie wymaganych norm czystości lub utrzymanie aseptyki może nie być zapewnione, rozważa się wprowadzenie odpowiednich środków ostrożności, takich jak ograniczenie dostępu do obszaru roboczego do określonego personelu, ustalenie jasnych protokołów roboczych i procedur konserwacji. Rozważa się również dodatkowe czyszczenie, dezynfekcję i monitoring środowiska. Jeżeli wymagana jest sterylizacja sprzętu, przeprowadza się ją, w miarę możliwości, po całkowitym ponownym montażu.

IV.4. Proces czyszczenia musi zostać zwalidowany jako umożliwiający usunięcie wszelkich pozostałości lub zanieczyszczeń, które miałyby szkodliwy wpływ na skuteczność zastosowanego środka dezynfekcyjnego, oraz zminimalizowanie pochodzącego z procesu i okresu przed dezynfekcją zanieczyszczenia chemicznego i mikrobiologicznego oraz zanieczyszczenia cząstkami stałymi produktu.

IV.5. W przypadku procesów aseptycznych części bezpośrednio i pośrednio kontaktujące się z produktem poddaje się sterylizacji. Do celów spełnienia tego wymogu „części bezpośrednio kontaktujące się z produktem” oznaczają te części sprzętu, przez które przechodzi produkt, takie jak igły napełniające lub pompy, natomiast „części pośrednio kontaktujące się z produktem” oznaczają te części sprzętu, które nie stykają się z produktem, ale mogą mieć kontakt z innymi sterylizowanymi powierzchniami, które mają kluczowe znaczenie dla ogólnej sterylności produktu (np. sterylizowane przedmioty, takie jak obszar zamykania opakowań korkami i prowadnice korków oraz sterylizowane komponenty).

IV.6. Cały sprzęt – taki jak sterylizatory, systemy dostarczania powietrza (w tym do filtrowania powietrza) i systemy wodne – podlega kwalifikacji, monitorowaniu i planowanej konserwacji. Po zakończeniu konserwacji zatwierdza się możliwość jego ponownego użycia.

IV.7. W przypadku gdy sprzęt o krytycznym znaczeniu dla sterylności produktu ma być poddany nieplanowanej konserwacji, przeprowadza się i dokumentuje ocenę potencjalnego wpływu konserwacji na sterylność produktu.

IV.8. Taśma przenośnikowa nie może przechodzić przez przegrodę między obszarem klasy A lub B a obszarem przetwarzania o niższej klasie czystości powietrza, chyba że sama taśma jest stale sterylizowana (np. w tunelu sterylizacyjnym).

IV.9. Liczniki cząstek stałych, w tym przewody do pobierania próbek, muszą być kwalifikowane. Uwzględnia się zalecane przez producenta specyfikacje dotyczące średnicy przewodu i promieni zgięcia. Długość przewodu zwykle nie może przekraczać 1 m, chyba że jest to uzasadnione, a liczbę zgięć należy zminimalizować. Do celów klasyfikacji stosuje się przenośne liczniki cząstek stałych o krótkiej długości przewodów do pobierania próbek. W systemach jednokierunkowego przepływu powietrza używa się izokinetycznych głowic próbkujących (

11

). Muszą one być odpowiednio ukierunkowane i umieszczone jak najbliżej krytycznego obszaru, aby zapewnić reprezentatywność próbek.

SEKCJA V

INSTALACJE WSPOMAGAJĄCE

V.1.

Wymogi ogólne

V.1.1. Charakter i zakres kontroli stosowanych w odniesieniu do instalacji wspomagających muszą być proporcjonalne do ryzyka, które stwarza dana instalacja dla jakości produktu. Wpływ tej instalacji na jakość produktu określa się w drodze oceny ryzyka i dokumentuje w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń.

Następujące instalacje wspomagające można zasadniczo uznać za obarczone wyższym ryzykiem:

— instalacje wspomagające, które mają bezpośredni kontakt z produktem, np. woda do czyszczenia i płukania, gazy i para wodna do sterylizacji,

— materiały kontaktujące się z produktem, które ostatecznie staną się częścią produktu,

— powierzchnie kontaktujące się z produktem,

— instalacje wspomagające, które w inny sposób bezpośrednio wpływają na produkt.

V.1.2. Instalacje wspomagające muszą być projektowane, instalowane, kwalifikowane, obsługiwane, konserwowane i monitorowane w sposób zapewniający funkcjonowanie systemu instalacji wspomagających zgodnie z oczekiwaniami.

V.1.3. Wyniki parametrów krytycznych i krytycznych cech jakości związanych z instalacjami wspomagającymi wysokiego ryzyka podlegają regularnej analizie trendów, aby zagwarantować, że odpowiednia sprawność systemu jest zachowana.

V.1.4. Zapisy dotyczące systemu instalacji wspomagających są przechowywane przez cały cykl życia systemu i obejmują m.in. rysunki i schematy, wykazy materiałów konstrukcyjnych i specyfikacje systemu. Ważne informacje, które należy przechowywać, obejmują:

— kierunek przepływu, nachylenia, średnicę i długość rurociągu,

— dane dotyczące zbiornika,

— zawory, filtry, odpływy, punkty pobierania próbek i punkty użytkowania.

V.1.5. W pomieszczeniach czystych nie mogą znajdować się rury, kanały i inne instalacje wspomagające. Jeżeli nie jest to możliwe, należy je zainstalować w taki sposób, aby nie tworzyły wgłębień, niezamkniętych otworów lub powierzchni, które są trudne do czyszczenia. Ponadto instalacja musi umożliwiać czyszczenie i dezynfekcję zewnętrznej powierzchni rur.

V.2.

Systemy wodne (

12

)

V.2.1. Stacje uzdatniania wody i systemy dystrybucji są projektowane, konstruowane, instalowane, uruchamiane, kwalifikowane, monitorowane i konserwowane w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu i zapewniający niezawodne źródło wody o odpowiedniej jakości. W szczególności wprowadza się środki mające na celu zminimalizowanie ryzyka występowania cząstek stałych, zanieczyszczenia mikrobiologicznego/proliferacji oraz endotoksyn/pirogenów (np. poprzez nachylenie rurociągów zapewniające całkowity drenaż i unikanie martwych odnóg (

13

)). W przypadku gdy w systemie znajdują się filtry, szczególną uwagę zwraca się na ich monitorowanie i konserwację.

V.2.2. W celu utrzymania odpowiednich poziomów kontroli fizycznej, chemicznej i mikrobiologicznej systemy wodne są kwalifikowane i walidowane z uwzględnieniem wpływu zmienności sezonowej.

V.2.3. Przepływ wody przez rury w systemach dystrybucji musi być turbulentny, aby zminimalizować ryzyko adhezji mikroorganizmów i powstawania biofilmu. Natężenie przepływu określa się podczas kwalifikacji i rutynowo monitoruje.

V.2.4. Woda do wstrzykiwań jest produkowana z wody, która spełnia specyfikacje określone podczas procesu kwalifikacji, oraz jest przechowywana i dystrybuowana w sposób minimalizujący ryzyko wzrostu mikroorganizmów (np. poprzez stałą cyrkulację w temperaturze powyżej 70 °C). Ponadto woda do wstrzykiwań jest wytwarzana w drodze destylacji lub procesu oczyszczania równoważnego z destylacją, takiego jak osmoza odwrócona w połączeniu z innymi odpowiednimi technikami, takimi jak elektrodejonizacja (EDI), ultrafiltracja lub nanofiltracja.

V.2.5. Jeżeli zbiorniki do przechowywania wody do wstrzykiwań są wyposażone w przeciwbakteryjne, hydrofobowe filtry oddechowe, filtry te nie mogą być źródłem zanieczyszczenia, a ich integralność bada się przed instalacją i po użyciu. Wprowadza się środki kontroli, aby zapobiec tworzeniu się kondensatu na filtrze (np. poprzez ogrzewanie).

V.2.6. W celu zminimalizowania ryzyka powstawania biofilmu sterylizację, dezynfekcję lub regenerację systemów wodnych przeprowadza się zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem, a także jako działanie naprawcze w przypadku uzyskania wyników poza limitem lub specyfikacją. W przypadku stosowania substancji chemicznych do dezynfekcji systemu wodnego przeprowadza się następnie zwalidowaną procedurę płukania. Ponadto po dezynfekcji/regeneracji wodę poddaje się badaniu. Wyniki badań chemicznych zatwierdza się przed ponownym przywróceniem systemu wodnego do użytkowania i sprawdza się, czy wyniki badań mikrobiologicznych/endotoksyn są zgodne ze specyfikacją, zanim serie wytworzone przy użyciu wody z tego systemu zostaną poddane certyfikacji/zwolnione.

V.2.7. Prowadzi się regularny monitoring chemiczny i mikrobiologiczny systemów wodnych w celu zapewnienia, aby woda stale spełniała wymogi określone w obowiązującej monografii odpowiedniej farmakopei. Limity alarmowe ustala się na podstawie danych dotyczących kwalifikacji wstępnej, a następnie okresowo poddaje się je ponownej ocenie na podstawie danych uzyskanych podczas kolejnych ponownych kwalifikacji, rutynowego monitorowania i badań. Dokonuje się przeglądu bieżących danych z monitorowania w celu zidentyfikowania wszelkich negatywnych trendów w działaniu systemu. Programy pobierania próbek opierają się na danych dotyczących kwalifikacji i uwzględniają potencjalne najgorsze miejsca pobierania próbek, zapewniając, aby każdego dnia uwzględniono co najmniej jedną reprezentatywną próbkę wody wykorzystywanej w procesach wytwarzania, a także wszelkie inne dodatkowe wymogi, które mogą być konieczne zgodnie ze strategią kontroli zanieczyszczeń. W celu zapewnienia regularnego pobierania reprezentatywnych próbek wody do analizy programy pobierania próbek muszą obejmować wszystkie punkty wylotowe i punkty poboru w określonych odstępach czasu.

V.2.8. Przekroczenia limitu alarmowego są dokumentowane i poddawane przeglądowi oraz badane w celu ustalenia, czy przekroczenie stanowi pojedyncze (odosobnione) zdarzenie lub czy wyniki wskazują na negatywny trend lub pogorszenie funkcjonowania systemu. Każde przekroczenie limitu działania jest badane w celu określenia jego prawdopodobnych przyczyn źródłowych oraz oceny potencjalnego wpływu na jakość produktów i procesów wytwarzania.

V.2.9. Systemy wody do wstrzykiwań obejmują systemy ciągłego monitorowania parametrów, takich jak ogólny węgiel organiczny (OWO) i przewodność, ponieważ mogą one lepiej wskazywać ogólną sprawność systemu niż pobieranie próbek chwilowych. Umiejscowienie czujników wynika z analizy ryzyka.

V.2.10. Woda używana w procesie wytwarzania musi być zgodna z obowiązującą monografią odpowiedniej farmakopei.

V.3.

Para wodna używana jako bezpośredni środek sterylizujący

V.3.1. Woda zasilająca wytwornicę pary czystej jest odpowiednio oczyszczona. Wytwornice pary czystej są projektowane, kwalifikowane i używane w sposób zapewniający, aby jakość wytwarzanej pary odpowiadała określonym poziomom chemicznym i endotoksyn.

V.3.2. Para wykorzystywana jako bezpośredni środek sterylizujący musi być odpowiedniej jakości i nie może zawierać dodatków na poziomie, który mógłby spowodować zanieczyszczenie produktu lub sprzętu. W przypadku stosowania wytwornic dostarczających parę czystą do bezpośredniej sterylizacji materiałów lub powierzchni w bezpośrednim kontakcie z produktem (np. porowate elementy stanowiące wsad sterylizatora) kondensat pary musi spełniać wymogi obowiązującej monografii w zakresie wody do wstrzykiwań zawarte w odpowiedniej farmakopei (badanie mikrobiologiczne nie jest obowiązkowe w przypadku kondensatu pary wodnej). Należy również ustalić odpowiedni harmonogram pobierania próbek w celu zapewnienia regularnego uzyskiwania reprezentatywnej pary czystej do analizy. Inne cechy jakościowe pary czystej stosowanej do sterylizacji poddaje się okresowej ocenie w odniesieniu do zwalidowanych parametrów, w tym – o ile nie uzasadniono inaczej – gazów niekondensujących, zawartości suchej pozostałości i przegrzania.

V.4.

Gazy i systemy próżniowe

V.4.1. Gazy bezpośrednio kontaktujące się z produktem lub powierzchniami pojemnika podstawowego muszą mieć odpowiednią jakość chemiczną, mikrobiologiczną i dotyczącą cząstek stałych. Wszystkie istotne parametry, w tym zawartość oleju i wody, określa się z uwzględnieniem zastosowania i rodzaju gazu, konstrukcji systemu wytwarzania gazu oraz, w stosownych przypadkach, muszą być one zgodne z obowiązującą monografią odpowiedniej farmakopei lub wymogiem dotyczącym jakości produktu.

V.4.2. Gazy stosowane w procesach aseptycznych filtruje się w punkcie użycia przez filtr sterylizujący (

14

) (o nominalnej wielkości porów wynoszącej maksymalnie 0,22 μm). Jeżeli filtr jest stosowany do wytwarzania serii (np. do filtrowania gazu stosowanego jako atmosfera dla produktów napełnionych aseptycznie) lub jako filtr oddechowy zbiornika produktu, wyniki testu integralności poddaje się przeglądowi w ramach procesu certyfikacji/zwolnienia serii. Wszelkie rurociągi lub węże przesyłowe, które znajdują się za końcowym filtrem sterylizującym, muszą być sterylizowane. W przypadku gdy w procesie wykorzystuje się gazy monitorowanie mikrobiologiczne gazu przeprowadza się okresowo w punkcie użycia.

V.4.3. Stosuje się mechanizmy zapobiegające przepływowi zwrotnemu, gdy próżnia lub system ciśnieniowy jest wyłączony i przepływ zwrotny z próżni lub systemu ciśnieniowego potencjalnie stwarza zagrożenie dla produktu.

V.5.

Systemy ogrzewania i chłodzenia oraz systemy hydrauliczne

V.5.1. Główne elementy sprzętu związane z systemem hydraulicznym oraz systemami ogrzewania i chłodzenia muszą, w miarę możliwości, znajdować się poza pomieszczeniem napełniania. Wprowadza się odpowiednie środki kontroli w celu ograniczenia wszelkich rozlań lub zanieczyszczeń krzyżowych powodowanych przez płyny pochodzące z tych systemów.

V.5.2. Wprowadza się odpowiednie systemy zapewniające wykrycie wszelkich wycieków z tych systemów, które mogłyby stanowić zagrożenie dla produktu (np. system wykrywania wycieków).

SEKCJA VI

PERSONEL

VI.1. Producent zapewnia wystarczającą liczbę członków personelu posiadających odpowiednie kwalifikacje, przeszkolenie oraz doświadczenie w wytwarzaniu i badaniu produktów sterylnych oraz w każdej ze specyficznych technologii wytwarzania stosowanych podczas działań wytwórczych w danym zakładzie.

VI.2. W pomieszczeniach czystych znajduje się jedynie minimalna wymagana liczba członków personelu. Określa się i dokumentuje maksymalną liczbę operatorów w pomieszczeniach czystych. Podczas takich działań jak kwalifikacja wstępna i symulacja procesu aseptycznego odpowiednio uwzględnia się maksymalną liczbę operatorów, którzy mogą przebywać w pomieszczeniu czystym, tak aby nie zagrażać zapewnieniu sterylności.

VI.3. Cały personel – w tym osoby zajmujące się czyszczeniem, konserwacją i monitorowaniem oraz osoby, które mają dostęp do pomieszczeń czystych – odbywa regularne szkolenia w zakresie kwestii związanych z wytwarzaniem produktów sterylnych/wytwarzaniem aseptycznym, w tym w zakresie odzieży, podstawowych zasad mikrobiologii i higieny, ze szczególnym uwzględnieniem praktyk stosowanych w pomieszczeniach czystych, kontroli zanieczyszczeń, technik aseptycznych i ochrony produktów sterylnych (w przypadku operatorów wchodzących do pomieszczeń czystych klasy B lub dokonujących interwencji w klasie A) oraz potencjalnych konsekwencji dla leczonych zwierząt, jeżeli produkt nie jest sterylny/nie spełnia wymaganych specyfikacji jakości. Poziom szkolenia opiera się na krytyczności stanowiska danej osoby i obszarze, w którym pracuje personel.

VI.4. Personel mający dostęp do obszarów klas A i B musi zostać przeszkolony w zakresie aseptycznej zmiany odzieży i aseptycznego zachowania się. Zgodność z procedurami aseptycznej zmiany odzieży musi zostać potwierdzona w drodze oceny przed objęciem stanowiska i podlega okresowej ponownej ocenie (co najmniej raz w roku). Proces oceny obejmuje zarówno ocenę wizualną, jak i mikrobiologiczną (uwzględniającą monitorowanie takich punktów jak palce rękawic, przedramiona, klatka piersiowa i kaptur (osłona twarzy/czoła)).

VI.5. Dostęp bez nadzoru do obszarów klas A i B, w których są lub będą prowadzone operacje aseptyczne, musi być ograniczony do odpowiednio wykwalifikowanego personelu, który pomyślnie przeszedł ocenę zmiany odzieży i uczestniczył w udanej symulacji procesu aseptycznego.

Niewykwalifikowany personel nie może wchodzić do pomieszczeń czystych klas B ani A podczas pracy w trybie „w działaniu”. Jeżeli jest to konieczne w wyjątkowych przypadkach, producenci ustanawiają pisemne procedury określające proces, zgodnie z którym niewykwalifikowany personel może zostać włączony do działań w obszarach klas B i A. Osoba upoważniona przez producenta nadzoruje niewykwalifikowany personel podczas jego działalności i ocenia wpływ tych działań na czystość obszaru. Dostęp tych osób jest oceniany i rejestrowany.

VI.6. Wprowadza się proces wyłączenia personelu z wykonywania prac oparty na kryteriach bieżącej oceny lub identyfikacji negatywnego trendu wynikającego z programu monitorowania personelu lub w następstwie uczestnictwa w nieudanej symulacji procesu aseptycznego. Po wyłączeniu operatora przeprowadza się ponowne szkolenie i ponowną kwalifikację przed zezwoleniem mu na dalszy udział w praktykach aseptycznych. W przypadku operatorów wchodzących do pomieszczeń czystych klasy B lub dokonujących interwencji w klasie A zaleca się, aby ponowna kwalifikacja obejmowała udział w udanej symulacji procesu aseptycznego.

VI.7. Zasadnicze znaczenie mają wysokie standardy higieny osobistej i czystości. W przypadku zgłoszenia przez odpowiedni personel lub ujawnienia w inny sposób choroby, która może stanowić nadmierne zagrożenie mikrobiologiczne, dostęp do pomieszczenia czystego zostaje zablokowany. Choroby i działania, które należy podjąć w odniesieniu do personelu mogącego stwarzać nadmierne zagrożenie mikrobiologiczne, są dokumentowane w ramach odpowiednich procedur.

VI.8. Personel zajmujący się obsługą/przetwarzaniem materiałów pochodzenia ludzkiego/zwierzęcego lub kultur mikroorganizmów innych niż te wykorzystywane w obecnym procesie wytwarzania lub wykonujący inne działania, które mogą mieć negatywny wpływ na jakość (np. zanieczyszczenie mikrobiologiczne), nie może wchodzić do obszarów czystych, chyba że zastosowano i udokumentowano jasno określone i skuteczne procedury dekontaminacji i wejścia.

VI.9. Zegarki na rękę, makijaż, biżuteria i inne przedmioty osobiste, takie jak telefony komórkowe, oraz inne zbędne przedmioty są niedozwolone w obszarach czystych. Urządzenia elektroniczne stosowane w pomieszczeniach czystych, np. telefony komórkowe i tablety, dostarczane przez producenta wyłącznie do użytku w pomieszczeniach czystych, mogą być dopuszczalne, jeżeli są odpowiednio zaprojektowane w sposób umożliwiający czyszczenie i dezynfekcję współmierne do klasy czystości, w której są używane. W strategii kontroli zanieczyszczeń uwzględnia się stosowanie i dezynfekcję takiego sprzętu.

VI.10. Zmiana odzieży i mycie rąk w pomieszczeniu czystym przebiegają zgodnie z pisemnymi procedurami opracowanymi w celu zminimalizowania zanieczyszczenia odzieży stosowanej w pomieszczeniach czystych lub zapobiegania wprowadzaniu zanieczyszczeń do obszarów czystych.

VI.11. Odzież i jej jakość muszą być dostosowane do procesu i klasy czystości obszaru roboczego. Taka odzież jest noszona w taki sposób, aby chronić produkt przed zanieczyszczeniem. Jeżeli wymagany rodzaj odzieży musi chronić operatora przed produktem, należy również zagwarantować, że ochrona produktu przed zanieczyszczeniem pozostaje nienaruszona.

Odzież sprawdza się wizualnie pod kątem czystości i integralności bezpośrednio przed jej założeniem i po założeniu. Integralność odzieży sprawdza się również przy wyjściu. Przed użyciem odzieży i osłon oczu wymagających sterylizacji sprawdza się, czy zostały one poddane procesowi sterylizacji, czy nie przekroczono określonego czasu przechowywania i czy opakowanie nie zostało naruszone. Odzież wielokrotnego użytku (w tym osłony oczu) wymienia się w przypadku stwierdzenia uszkodzenia lub z określoną częstotliwością ustaloną podczas badań kwalifikacyjnych. Przy kwalifikacji odzieży uwzględnia się wszelkie niezbędne wymogi dotyczące badań odzieży, w tym uszkodzenia odzieży, których nie można zidentyfikować wyłącznie na podstawie kontroli wzrokowej.

VI.12. Poniżej przedstawiono opis odzieży zwykle wymaganej dla każdej klasy czystości:

a) klasa B (w tym dostęp do klasy A/interwencje w klasie A):

— przed zmianą odzieży zakłada się odpowiednią odzież przeznaczoną do stosowania pod wysterylizowanym kombinezonem,

— podczas zakładania wysterylizowanej odzieży nakłada się odpowiednie rękawice – wysterylizowane, bezpudrowe, gumowe lub z tworzyw sztucznych,

— sterylne nakrycia głowy muszą całkowicie przykrywać włosy (w tym zarost na twarzy) oraz, jeżeli są oddzielone od reszty odzieży, wsuwa się je pod kołnierz sterylnego kombinezonu,

— nosi się sterylną maskę twarzową i sterylne osłony oczu (np. gogle) w celu zakrycia i osłonięcia całej skóry twarzy oraz zapobieżenia rozsiewaniu kropelek i cząstek stałych,

— nosi się odpowiednie wysterylizowane obuwie (np. długie ochraniacze),

— nogawki spodni muszą być wsunięte do wnętrza obuwia, a rękawy odzieży schowane w drugiej parze sterylnych rękawic nałożonych na parę założoną podczas zakładania odzieży,

— odzież ochronna musi minimalizować rozsiewanie się włókien lub cząstek stałych i zatrzymywać cząstki stałe pochodzące z ciała człowieka. Podczas kwalifikacji odzieży ocenia się poziom rozsiewania cząstek stałych i skuteczność odzieży w ich zatrzymywaniu,

— odzież jest pakowana i składana w taki sposób, aby umożliwić operatorom założenie odzieży bez kontaktu z jej zewnętrzną powierzchnią oraz aby zapobiec dotknięciu przez nią podłogi;

b) klasa C:

— włosy, broda oraz wąsy muszą być zakryte,

— nosi się jedno- lub dwuczęściowy kombinezon z rękawami ściągniętymi na przegubach, z wysokim kołnierzem i z odpowiednio zdezynfekowanymi butami lub ochraniaczami na buty, odzież i obuwie ograniczają do minimum rozsiewanie się włókien lub cząstek stałych,

— podczas wykonywania czynności stwarzających ryzyko zanieczyszczenia w obszarach klasy C może być wymagana dodatkowa odzież, w tym rękawice i maski;

c) klasa D:

— włosy, broda oraz wąsy muszą być zakryte,

— nosi się zwykły kombinezon ochronny oraz odpowiednio zdezynfekowane buty lub ochraniacze na buty,

— wprowadza się odpowiednie środki w celu uniknięcia przedostawania się zanieczyszczeń spoza obszaru czystego,

— podczas wykonywania czynności stwarzających ryzyko zanieczyszczenia na obszarach klasy D może być wymagana dodatkowa odzież, w tym rękawice i maski.

VI.13. Zmiana odzieży w pomieszczeniach czystych odbywa się w przebieralniach o odpowiedniej klasie czystości, aby utrzymać status czystości odzieży. Odzież zewnętrzna wraz z skarpetami (inna niż bielizna osobista) nie może być wnoszona do przebieralni prowadzących bezpośrednio do obszarów klas B i C. Ponadto przed wejściem do przebieralni dla obszarów klas B i C zakłada się jedno- lub dwuczęściową odzież ochronną ze spodniami, zakrywającą całą długość ramion i nóg oraz skarpety zakrywające stopy. Odzież ochronna i skarpety ochronne nie mogą stwarzać ryzyka zanieczyszczenia tych obszarów zmiany odzieży lub procesów.

VI.14. Każdy operator, za każdym razem wchodząc do obszarów klas B lub A, zakłada czystą, wysterylizowaną odzież ochronną (w tym osłony oczu i maski) o odpowiednim rozmiarze. Maksymalny okres, przez który można nosić wysterylizowaną odzież przed jej wymianą w czasie zmiany, określa się w ramach kwalifikacji odzieży.

VI.15. Rękawice są regularnie dezynfekowane podczas wykonywania czynności. Odzież i rękawice są natychmiast zmieniane, jeżeli ulegną uszkodzeniu lub stwarzają ryzyko zanieczyszczenia produktu.

VI.16. Odzież wielokrotnego użytku przeznaczona do noszenia w obszarach czystych jest prana w pralni odpowiednio oddzielonej od obszaru, w którym wykonywane są operacje produkcyjne, przy zastosowaniu kwalifikowanego procesu gwarantującego, że podczas wielokrotnych procesów prania odzież nie zostanie uszkodzona ani zanieczyszczona włóknami lub cząstkami stałymi. Wyposażenie pralni nie może stwarzać ryzyka zanieczyszczenia ani zanieczyszczenia krzyżowego. Po praniu i przed zapakowaniem odzieży sprawdza się ją wizualnie pod kątem uszkodzeń i czystości. Procesy zarządzania odzieżą ustanawia się jako część programu kwalifikacji odzieży i określają one maksymalną liczbę cykli prania i sterylizacji.

VI.17. Czynności wykonywane w obszarach czystych, które nie mają krytycznego znaczenia dla procesów produkcji, są ograniczone do minimum, zwłaszcza gdy prowadzone są czynności aseptyczne. Ruch personelu musi być powolny, kontrolowany i przemyślany, aby uniknąć nadmiernego rozsiewania cząstek stałych i organizmów. Operatorzy wykonujący czynności aseptyczne przez cały czas przestrzegają techniki aseptycznej, aby zapobiec zmianom w przepływie powietrza, które mogą wprowadzać powietrze o niższej jakości do strefy krytycznej. Ponadto ogranicza się ruch w sąsiedztwie strefy krytycznej i unika zakłóceń drogi jednokierunkowego przepływu powietrza (pierwsze powietrze).

SEKCJA VII

PRODUKCJA I SPECYFICZNE TECHNOLOGIE

VII.1.

Produkty sterylizowane finalnie (

15

)

VII.1.1. Przygotowanie komponentów i materiałów odbywa się w pomieszczeniu czystym co najmniej klasy D w celu ograniczenia ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz zanieczyszczenia endotoksynami/pirogenami i cząstkami stałymi, tak aby produkt był odpowiednio przygotowany do sterylizacji. Jeżeli jednak produkt jest narażony na wysokie lub nietypowe ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego (np. produkt aktywnie wspiera wzrost mikroorganizmów, produkt musi być przechowywany przez długi czas przed napełnieniem lub produkt nie jest przetwarzany głównie w zamkniętych zbiornikach), wówczas przygotowanie przeprowadza się w środowisku co najmniej klasy C. Przygotowanie maści, kremów, zawiesin i emulsji przed sterylizacją finalną również odbywa się w środowisku co najmniej klasy C.

Na zasadzie odstępstwa od środowiska klasy C, jak przewidziano powyżej, w wyjątkowych przypadkach, np. gdy proces wytwarzania obejmuje wytwarzanie proszku/pyłu, któremu nie można zapobiec za pomocą rozsądnych środków, przygotowanie produktów przeznaczonych do sterylizacji finalnej może odbywać się w środowisku klasy D. W celu wdrożenia klasy D w tym wyjątkowym przypadku producent jest zobowiązany do przeprowadzenia oceny ryzyka i zastosowania odpowiednich środków w celu zapewnienia, aby nie miało to negatywnego wpływu na jakość produktu. Działanie to musi zostać udokumentowane w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń.

VII.1.2. Pojemniki i komponenty pełniące funkcję opakowania podstawowego są czyszczone przy zastosowaniu zwalidowanych procesów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cząstek stałych, endotoksyn/pirogenów i obciążenia biologicznego.

VII.1.3. Napełnianie pojemników produktami do sterylizacji finalnej odbywa się w środowisku co najmniej klasy C. Jeżeli jednak produkt jest narażony na nietypowe ryzyko zanieczyszczenia pochodzącego ze środowiska (na przykład ze względu na powolny proces napełniania, dużą średnicę otworów szyjek pojemników lub z konieczności upływu więcej niż kilku sekund pomiędzy napełnieniem pojemników a ich zamknięciem), wówczas produkt napełnia się w środowisku klasy A w otoczeniu co najmniej klasy C, chyba że wdrożone zostaną dodatkowe środki zapewniające brak negatywnego wpływu na jakość produktu, w którym to przypadku czynność napełniania odbywa się w środowisku co najmniej klasy D.

VII.1.4. Aby zmniejszyć poziom obciążenia biologicznego i cząstek stałych przed napełnieniem pojemników produktem końcowym, przetwarzanie roztworu luzem musi obejmować, w miarę możliwości, etap filtracji przez filtr zatrzymujący mikroorganizmy oraz określać maksymalny odstęp czasu między przygotowaniem a napełnieniem.

VII.1.5. Przykłady czynności, które należy przeprowadzić w poszczególnych klasach czystości, podano w tabeli 3.

Tabela 3

Przykłady czynności i klas czystości w odniesieniu do procesów przygotowania i przetwarzania produktów sterylizowanych finalnie

Klasa A

Napełnianie opakowań produktami w przypadku nietypowego/wysokiego ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, chyba że można uzasadnić niższą klasę czystości zgodnie z sekcją VII.1.3.

Klasa C

Przygotowanie roztworów w przypadku nietypowego/wysokiego ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, chyba że można uzasadnić klasę D zgodnie z sekcją VII.1.1 akapit drugi.

Napełnianie opakowań produktami (innymi niż gdy wymagana jest klasa A), chyba że można uzasadnić klasę D zgodnie z sekcją VII.1.3.

Klasa D

Przygotowanie roztworów i komponentów do późniejszego napełniania.

VII.2.

Przygotowanie i przetwarzanie aseptyczne

VII.2.1. Proces aseptyczny musi zostać udokumentowany w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń. W szczególności należy zidentyfikować i ocenić ryzyko związane z procesem aseptycznym oraz wszelkie powiązane z nim wymogi, a także określić odpowiednie środki kontroli, w tym kryteria akceptacji tych środków kontroli, wymogi dotyczące monitorowania i przeglądu ich skuteczności. Metody i procedury kontroli tego ryzyka muszą być jasno opisane i wdrożone. Zaakceptowane ryzyko rezydualne musi być formalnie udokumentowane.

VII.2.2. Środki ostrożności mające na celu zminimalizowanie zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz zanieczyszczenia endotoksynami/pirogenami i cząstkami stałymi w zakładzie opisuje się w strategii kontroli zanieczyszczeń oraz wdraża podczas przygotowywania środowiska aseptycznego, na wszystkich etapach przetwarzania (w tym na etapach przed sterylizacją produktu luzem i po jej zakończeniu) oraz do momentu szczelnego zamknięcia produktu w jego pojemniku końcowym. W pomieszczeniach czystych do minimum ogranicza się obecność materiałów mogących generować cząstki stałe i włókna.

VII.2.3. W miarę możliwości wykorzystuje się sprzęt, taki jak RABS, izolatory lub inne systemy, aby ograniczyć potrzebę interwencji krytycznych (

16

) w klasie A i zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia. W celu wyeliminowania interwencji krytycznych wykonywanych bezpośrednio przez człowieka można również rozważyć robotykę i automatyzację procesów (np. tunel do sterylizacji suchym ciepłem, automatyczny załadunek liofilizatora, sterylizacja na miejscu).

VII.2.4. Przykłady czynności wykonywanych w poszczególnych klasach czystości środowiska podano w tabeli 4.

Tabela 4

Przykłady czynności i klas czystości w odniesieniu do przygotowania i przetwarzania aseptycznego

Klasa A

— Aseptyczny montaż sprzętu napełniającego.

— Połączenia wykonane w warunkach aseptycznych (w przypadku gdy wysterylizowana powierzchnia produktu ma kontakt z otoczeniem), które znajdują się za końcowym filtrem sterylizującym. W miarę możliwości połączenia te są sterylizowane na miejscu przy użyciu pary.

— Aseptyczna formulacja i aseptyczne mieszanie.

— Uzupełnianie sterylnego produktu luzem, pojemników i zamknięć.

— Wyładunek ze sterylizatora i chłodzenie niezabezpieczonych przedmiotów (np. bez opakowania).

— Przygotowanie oraz transport sterylnych komponentów opakowań podstawowych na linii aseptycznego napełniania, gdy nie są one zapakowane.

— Aseptyczne napełnianie, szczelne zamykanie pojemników, takich jak ampułki, zamykanie fiolek, przenoszenie otwartych lub częściowo zakorkowanych fiolek.

— Załadunek liofilizatora.

Klasa B

— Otoczenie dla środowiska klasy A (gdy proces nie jest prowadzony w izolatorze).

— Transport lub przygotowanie, gdy sprzęt, komponenty i elementy pomocnicze przeznaczone do wprowadzenia do klasy A są chronione przed otaczającym środowiskiem.

Klasa C

— Przygotowywanie roztworów do filtrowania, łącznie z pobieraniem próbek i dozowaniem.

Klasa D

— Czyszczenie sprzętu.

— Obsługa komponentów, sprzętu i akcesoriów po czyszczeniu.

— Montaż oczyszczonych komponentów, sprzętu i akcesoriów przed sterylizacją pod nawiewem powietrza oczyszczonego przez filtry HEPA.

— Montaż zamkniętych i sterylizowanych systemów jednorazowego użytku za pomocą wewnętrznych sterylnych urządzeń przyłączeniowych (1).

(1) Do celów niniejszego załącznika „wewnętrzne sterylne urządzenie przyłączeniowe” oznacza urządzenie zmniejszające ryzyko zanieczyszczenia podczas procesu przyłączenia; może to być uszczelnienie mechaniczne lub termozgrzewalne.

VII.2.5. W przypadku produktów, których końcowej postaci użytkowej nie można poddać filtracji, stosuje się następujące odpowiednie środki:

— cały sprzęt kontaktujący się z produktem i komponentami musi zostać wysterylizowany przed użyciem,

— wszystkie surowce lub produkty pośrednie muszą zostać wysterylizowane i dodane aseptycznie,

— roztwory luzem lub produkty pośrednie muszą zostać wysterylizowane.

VII.2.6. Rozpakowywanie, montaż i przygotowanie wysterylizowanego sprzętu, komponentów i elementów pomocniczych bezpośrednio lub pośrednio kontaktujących się z produktem traktuje się jako proces aseptyczny i wykonuje w klasie A w otoczeniu klasy B. Montaż linii napełniania i napełnianie produktu traktuje się jako proces aseptyczny i wykonuje w klasie A w otoczeniu klasy B. W przypadku stosowania izolatora otaczające środowisko musi być zgodne z sekcją III.3.3 niniejszego załącznika.

VII.2.7. Przygotowanie i napełnianie produktów, takich jak maści, kremy, zawiesiny i emulsje, wykonuje się w klasie A w otoczeniu klasy B, w przypadku gdy produkt i komponenty są narażone na działanie środowiska, a produkt nie jest następnie filtrowany (za pomocą filtra sterylizującego) ani finalnie sterylizowany. W przypadku stosowania izolatora lub RABS otaczające środowisko musi być zgodne z sekcją III.3.3 niniejszego załącznika.

VII.2.8. Połączenia aseptyczne wykonuje się w klasie A w otoczeniu klasy B, chyba że zostaną one następnie wysterylizowane na miejscu lub wykonane za pomocą wewnętrznych sterylnych urządzeń przyłączeniowych, które minimalizują wszelkie potencjalne zanieczyszczenia pochodzące z bezpośredniego otoczenia. Wewnętrzne sterylne urządzenia przyłączeniowe muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby ograniczyć ryzyko zanieczyszczenia. W przypadku stosowania izolatora otaczające środowisko musi być zgodne z sekcją III.3.3 niniejszego załącznika.

Połączenia aseptyczne są odpowiednio oceniane, a ich skuteczność weryfikowana.

VII.2.9. Manipulacje aseptyczne (w tym urządzenia inne niż wewnętrzne sterylne urządzenia przyłączeniowe) ogranicza się do minimum poprzez stosowanie rozwiązań inżynieryjnych, takich jak sprzęt wstępnie zmontowany i wysterylizowany. O ile to możliwe, rurociągi i sprzęt kontaktujące się z produktem są wstępnie montowane i poddawane sterylizacji na miejscu.

VII.2.10. Ustanawia się wykaz dozwolonych i kwalifikowanych interwencji, zarówno rutynowych (

17

), jak i korygujących, które mogą wystąpić podczas produkcji. Rodzaj interwencji rutynowych i korygujących oraz sposób ich przeprowadzania są najpierw oceniane zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości oraz wynikami symulacji procesu aseptycznego, a także na bieżąco aktualizowane.

Interwencje są starannie projektowane w taki sposób, aby skutecznie zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia środowiska, procesu i produktu, z uwzględnieniem wszelkiego wpływu na przepływ powietrza oraz powierzchnie krytyczne (

18

) i produkty. W miarę możliwości stosuje się rozwiązania inżynieryjne w celu zminimalizowania działań operatorów podczas interwencji. Przez cały czas przestrzega się techniki aseptycznej, w tym stosuje się sterylne narzędzia do manipulacji.

Interwencje bez zezwolenia/niepoddane kwalifikacji przeprowadza się wyłącznie w wyjątkowych okolicznościach, z należytym uwzględnieniem ryzyka związanego z interwencją i za zgodą jednostki ds. jakości. Ponadto szczegóły przeprowadzonej interwencji są rejestrowane, dokładnie oceniane przez dział jakości i należycie uwzględniane podczas zwolnienia serii.

VII.2.11. Interwencje i przerwy rejestruje się w zapisach produkcji serii. Każde zatrzymanie linii lub interwencja muszą być wystarczająco udokumentowane w zapisach produkcji serii wraz z powiązanymi informacjami na temat czasu zaistnienia zdarzenia, okresu jego trwania oraz zaangażowanych operatorów.

VII.2.12. Czas trwania każdego etapu przygotowania i przetwarzania aseptycznego musi być jak najkrótszy i ograniczony do określonego i zwalidowanego maksymalnego czasu, w tym do czasu:

— przechowywania sprzętu, komponentów i pojemników między czyszczeniem, suszeniem i sterylizacją,

— przechowywania wysterylizowanego sprzętu, komponentów i pojemników przed użyciem oraz podczas napełniania/montażu,

— utrzymywania się warunków środowiska po dekontaminacji sprzętu, takiego jak RABS lub izolator przed użyciem,

— między rozpoczęciem przygotowania produktu a jego sterylizacją lub filtracją przez filtr zatrzymujący mikroorganizmy (jeżeli dotyczy), aż do końca procesu napełniania aseptycznego. Maksymalny dopuszczalny czas dla każdego produktu ustala się z uwzględnieniem jego składu i metody przechowywania,

— przechowywania wysterylizowanego produktu przed napełnieniem,

— przetwarzania aseptycznego, oraz

— napełniania.

VII.2.13. Operacje aseptyczne (w tym symulacja procesu aseptycznego) są regularnie monitorowane przez personel posiadający specjalistyczną wiedzę fachową w zakresie przetwarzania aseptycznego w celu weryfikacji prawidłowego wykonywania operacji, w tym zachowania operatora w pomieszczeniu czystym, oraz w celu podjęcia odpowiednich działań w przypadku wykrycia niewłaściwych praktyk.

VII.3.

Zakończenie procesu

VII.3.1. Otwarte pojemniki pełniące funkcję opakowania podstawowego są utrzymywane w warunkach klasy A z odpowiednim otoczeniem dla technologii opisanej w sekcji III.3.3. W przypadku częściowo zamkniętych fiolek lub ampułkostrzykawek zastosowanie mają również dodatkowe względy określone w sekcji VII.7.6.

VII.3.2. Pojemniki końcowe zamyka się za pomocą odpowiednio zwalidowanych metod.

VII.3.3. W przypadku gdy pojemniki końcowe są zamykane przez zgrzewanie, np. za pomocą technologii rozdmuchiwanie-napełnianie-zatapianie lub formowanie-napełnianie-zatapianie, małe i duże worki pozajelitowe, ampułki ze szkła lub tworzyw sztucznych, krytyczne parametry i zmienne, które wpływają na integralność uszczelnienia, są ustalane i skutecznie kontrolowane oraz monitorowane podczas operacji.

Ampułki szklane, pojemniki stosowane w technologii rozdmuchiwanie-napełnianie-zatapianie i pojemniki o małej objętości (≤ 100 ml) zamknięte przez zgrzewanie są poddawane w 100 % testom integralności przy użyciu zwalidowanych metod. W przypadku pojemników o dużej objętości (> 100 ml) zamkniętych przez zgrzewanie dopuszcza się ograniczone pobieranie próbek, jeżeli jest to naukowo uzasadnione i oparte na danych wykazujących spójność istniejącego procesu oraz wysoki poziom kontroli wewnątrzprocesowej. Kontrola wzrokowa nie jest akceptowalną metodą badania integralności.

VII.3.4. Próbki produktów wykorzystujących systemy inne niż zgrzewanie są pobierane i sprawdzane pod kątem integralności przy użyciu zwalidowanych metod. Częstotliwość badań opiera się na wiedzy i doświadczeniu w zakresie stosowanych systemów pojemnika i jego zamknięcia. Plan pobierania próbek musi być naukowo uzasadniony i opierać się na informacjach takich jak zarządzanie dostawcami, specyfikacje komponentów wchodzących w skład opakowania oraz wiedza na temat procesu.

VII.3.5. Pojemniki zamknięte próżniowo bada się pod kątem zachowania próżni po odpowiednim z góry określonym okresie przed certyfikacją/zwolnieniem oraz w trakcie okresu trwałości.

VII.3.6. Walidacja integralności zamknięcia pojemnika musi uwzględniać wszelkie wymogi dotyczące transportu lub wysyłki, które mogą mieć negatywny wpływ na integralność pojemnika (np. w wyniku dekompresji lub ekstremalnych temperatur).

VII.3.7. W przypadku gdy sprzęt używany do zamykania fiolek może wygenerować duże ilości cząstek nieożywionych, wprowadza się środki zapobiegające zanieczyszczeniu cząstkami stałymi, takie jak instalacja sprzętu na fizycznie wydzielonym stanowisku wyposażonym w odpowiednie wyciągi powietrza.

VII.3.8. Zamykanie fiolek produktów napełnionych aseptycznie z użyciem nakrętek można wykonywać jako proces aseptyczny z wykorzystaniem wysterylizowanych nakrętek lub jako proces czysty przeprowadzany poza obszarem przetwarzania aseptycznego. W przypadku przyjęcia tego ostatniego podejścia fiolki są chronione do momentu opuszczenia obszaru przetwarzania aseptycznego dzięki warunkom klasy A, a następnie po dodaniu korka są chronione dopływem powietrza klasy A (

19

) do momentu założenia nakrętki. Środowisko otaczające obszar dopływu powietrza klasy A musi spełniać co najmniej wymogi klasy D.

W przypadku gdy zamykanie z użyciem nakrętek jest procesem ręcznym, przeprowadza się go w warunkach klasy A w odpowiednio zaprojektowanym izolatorze albo w klasie A w otoczeniu klasy B.

VII.3.9. Jeżeli zamykanie aseptycznie napełnionego produktu z użyciem nakrętek przeprowadza się jako proces czysty z zastosowaniem ochrony poprzez dopływ powietrza klasy A, przed założeniem nakrętek odrzuca się fiolki z brakującymi lub nieprawidłowo umieszczonymi korkami. Wprowadza się odpowiednio zakwalifikowane, zautomatyzowane metody wykrywania wysokości położenia korka.

VII.3.10. W przypadku gdy konieczna jest interwencja człowieka na stacji zamykania, stosuje się odpowiednie środki technologiczne i organizacyjne, aby zapobiec bezpośredniemu kontaktowi z fiolkami i zminimalizować zanieczyszczenie. RABS i izolatory mogą być pomocne w zapewnieniu wymaganych warunków.

VII.3.11. Wszystkie napełnione pojemniki z produktami pozajelitowymi są kontrolowane indywidualnie pod kątem zanieczyszczenia ciałami obcymi lub innych wad. Klasyfikację wad, w tym jej krytyczność, określa się w trakcie kwalifikacji oraz na podstawie ryzyka i wiedzy historycznej. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę, obejmują między innymi potencjalny wpływ wady na leczone zwierzę i drogę podania. Ustanawia się bibliotekę wad obejmującą wszystkie znane rodzaje wad, która jest wykorzystywana do szkolenia pracowników zajmujących się produkcją i zapewnianiem jakości.

Wady krytyczne identyfikuje się z góry, a nie podczas późniejszego pobierania próbek i kontroli dopuszczalnych pojemników. Każda wada krytyczna stwierdzona na późniejszym etapie wymaga przeprowadzenia postępowania wyjaśniającego, ponieważ wskazuje na możliwe niepowodzenie pierwotnego procesu kontroli.

Przeprowadza się postępowanie wyjaśniające dotyczące serii o nietypowym poziomie wad w porównaniu z liczbą wad stwierdzanych w rutynowym procesie (na podstawie danych rutynowych i trendów).

VII.3.12. W przypadku kontroli wykonywanych ręcznie zapewnia się odpowiednie i kontrolowane warunki oświetlenia i otoczenia. Wskaźniki kontroli są odpowiednio kontrolowane i kwalifikowane. Operatorzy przeprowadzający kontrolę co najmniej raz w roku przechodzą kwalifikację kontroli wzrokowej (podczas noszenia soczewek korekcyjnych, jeśli są one zwykle noszone). Kwalifikację przeprowadza się z wykorzystaniem odpowiednich próbek stanowiących zestaw wad z biblioteki producenta z uwzględnieniem najgorszego scenariusza (np. czas kontroli, prędkość linii – w przypadku gdy produkt jest przekazywany operatorowi za pomocą przenośników, rozmiar pojemnika lub poziom zmęczenia); kwalifikacja musi również obejmować kontrolę wzrokową. Warunki pracy muszą być odpowiednie, aby ograniczyć elementy rozpraszające uwagę, a w celu zminimalizowania poziomu zmęczenia operatora stosuje się częste przerwy o odpowiednim czasie trwania.

VII.3.13. W przypadku stosowania zautomatyzowanych metod kontroli proces ten zostaje zwalidowany w celu wykrycia znanych wad (które mogą mieć wpływ na jakość lub bezpieczeństwo produktu). Skuteczność metod zautomatyzowanych jest taka sama jak skuteczność metod ręcznych lub lepsza. Działanie sprzętu sprawdza się przy użyciu reprezentatywnych wad przed uruchomieniem i w regularnych odstępach czasu podczas wytwarzania serii.

VII.3.14. Wyniki kontroli są rejestrowane, a typy i liczba wad poddawane analizie trendu. Poziomy odrzutów dla poszczególnych rodzajów wad również podlegają analizie trendu na podstawie zasad statystycznych. W przypadku zaobserwowania niekorzystnego trendu ocenia się jego wpływ na serie na rynku.

VII.4.

Sterylizacja

VII.4.1.

Wymogi ogólne

VII.4.1.1. W miarę możliwości produkty gotowe poddaje się finalnej sterylizacji za pomocą zwalidowanego i kontrolowanego procesu sterylizacji, ponieważ zapewnia to większą pewność uzyskania sterylności niż zwalidowany i kontrolowany proces sterylizacji przez filtrowanie lub przetwarzanie aseptyczne. Jeżeli nie jest możliwe poddanie produktu sterylizacji finalnej, rozważa się zastosowanie końcowej obróbki cieplnej przeprowadzonej po procesie aseptycznym (

20

) w połączeniu z procesem aseptycznym w celu zapewnienia większego stopnia sterylności.

VII.4.1.2. Wybór, projekt i lokalizacja sprzętu oraz cyklu/programu wykorzystywanego do sterylizacji opierają się na zasadach i danych naukowych, które wykazują powtarzalność i niezawodność procesu sterylizacji. Określa się wszystkie parametry, a także kontroluje, monitoruje i rejestruje parametry krytyczne.

VII.4.1.3. Wszystkie procesy sterylizacji podlegają walidacji. Badania walidacyjne uwzględniają skład produktu, warunki przechowywania i maksymalny odstęp czasu między rozpoczęciem przygotowania produktu lub materiału przeznaczonego do sterylizacji a jego sterylizacją. Przed wdrożeniem procesu sterylizacji waliduje się jego odpowiedniość dla produktu i sprzętu oraz skuteczność w stałym osiąganiu pożądanych warunków sterylizacji we wszystkich częściach każdego rodzaju wsadu, który ma być przetworzony – za pomocą pomiarów fizycznych oraz, w stosownych przypadkach, za pomocą biowskaźników (

21

). W celu skutecznej sterylizacji proces musi być zaprojektowany w taki sposób, aby zapewnić wymaganą obróbkę całego produktu, a także powierzchni sprzętu i komponentów.

VII.4.1.4. Szczególną uwagę zwraca się na przyjętą metodę sterylizacji produktu nieopisaną w obowiązującym wydaniu odpowiedniej farmakopei, lub na metodę stosowaną w odniesieniu do produktu niebędącego prostym roztworem wodnym. W miarę możliwości stosuje się metodę sterylizacji ciepłem.

VII.4.1.5. W odniesieniu do wszystkich procesów sterylizacji ustanawia się zwalidowane schematy wsadu, które podlegają okresowej ponownej walidacji. Maksymalny i minimalny wsad uwzględnia się również w ramach ogólnej strategii walidacji wsadu.

VII.4.1.6. Ważność procesu sterylizacji jest weryfikowana w zaplanowanych odstępach czasu na podstawie analizy ryzyka. Cykle sterylizacji ciepłem podlegają ponownej walidacji co najmniej raz w roku w przypadku schematów wsadu, które uznaje się za najgorszy scenariusz. Pozostałe schematy wsadu waliduje się z częstotliwością uzasadnioną w strategii kontroli zanieczyszczeń.

VII.4.1.7. Ustanawia się i przestrzega rutynowych parametrów operacyjnych dla wszystkich procesów sterylizacji, np. parametrów fizycznych i schematów załadunku.

VII.4.1.8. Wprowadza się mechanizmy wykrywania cyklu sterylizacji, który nie jest zgodny ze zwalidowanymi parametrami. Przeprowadza się postępowanie wyjaśniające dotyczące każdej nieudanej sterylizacji lub sterylizacji, która odbiega od zwalidowanego procesu (np. ma dłuższe lub krótsze fazy, takie jak cykle ogrzewania).

VII.4.1.9. Odpowiednie biowskaźniki umieszczone w odpowiednich miejscach uznaje się za dodatkową metodę wspierania walidacji procesu sterylizacji. Biowskaźniki przechowuje się i stosuje zgodnie z instrukcjami producenta. W przypadku gdy biowskaźniki wykorzystuje się do wspierania walidacji lub monitorowania procesu sterylizacji (np. przy użyciu tlenku etylenu), dla każdego cyklu sterylizacji bada się kontrole dodatnie. Ponadto w przypadku stosowania biowskaźników wprowadza się rygorystyczne środki ostrożności, aby uniknąć przeniesienia zanieczyszczenia mikrobiologicznego do procesów wytwarzania lub innych procesów badawczych. Wyników biowskaźników nie można wykorzystać oddzielnie do pominięcia innych parametrów krytycznych i elementów projektu procesu.

VII.4.1.10. Ważna jest wiarygodność biowskaźników. W związku z tym dostawcy muszą być kwalifikowani, a warunki transportu i przechowywania muszą być kontrolowane w celu zapewnienia, aby ich jakość nie została naruszona. Przed zastosowaniem nowej serii biowskaźników weryfikuje się populację, czystość i tożsamość organizmu wskaźnikowego w serii. W przypadku innych parametrów krytycznych, np. wartości D (

22

), wartości Z (

23

), zwykle można stosować certyfikat serii dostarczony przez kwalifikowanego dostawcę.

VII.4.1.11. Produkty, sprzęt i komponenty, które nie zostały poddane procesowi sterylizacji, muszą być wyraźnie odróżnione od tych, które przeszły ten proces, za pomocą odpowiednich środków. Sprzęt, taki jak kosze lub tacki stosowane do przewozu produktów, inne elementy wyposażenia lub komponenty muszą być wyraźnie oznakowane (lub monitorowane elektronicznie) w zakresie nazwy produktu, numeru serii i informacji, czy zostały poddane sterylizacji. Wskaźniki takie jak taśma autoklawu lub wskaźniki napromieniowania mogą być stosowane, w stosownych przypadkach, w celu ustalenia, czy seria (lub części serii, materiał, komponent, sprzęt) przeszła(-y) proces sterylizacji. Należy zauważyć, że wskaźniki te wykazują jedynie, że proces sterylizacji miał miejsce, ale nie potwierdzają sterylności produktu ani osiągnięcia wymaganego poziomu zapewnienia sterylności.

VII.4.1.12. Zapisy dotyczące sterylizacji są dostępne dla każdego procesu sterylizacji. Każdy cykl ma niepowtarzalny identyfikator. Zgodność zapisów poddaje się przeglądowi i uwzględnia w ramach procedury certyfikacji/zwolnienia serii.

VII.4.1.13. Tam, gdzie jest to wymagane, materiały, sprzęt i komponenty są sterylizowane za pomocą zwalidowanych metod odpowiednich dla danego materiału. Należy zapewnić odpowiednią ochronę po sterylizacji, aby zapobiec ponownemu zanieczyszczeniu.

Jeżeli wysterylizowane przedmioty nie są używane bezpośrednio po sterylizacji, przechowuje się je przy użyciu szczelnie zamkniętych opakowań i ustala maksymalny czas ich przechowywania. W uzasadnionych przypadkach komponenty, które zapakowano wieloma warstwami sterylnych opakowań, nie muszą być przechowywane w pomieszczeniu czystym, jeżeli integralność i konfiguracja sterylnego opakowania umożliwiają ich łatwą dezynfekcję podczas przenoszenia przez operatorów do klasy A (np. poprzez zastosowanie wielu sterylnych powłok, które można usunąć przy każdym przenoszeniu z niższej do wyższej klasy). Jeżeli ochronę zapewnia się poprzez przechowywanie w szczelnie zamkniętych opakowaniach, proces pakowania przeprowadza się przed sterylizacją.

VII.4.1.14. Przeniesienie wysterylizowanych materiałów, sprzętu, komponentów i elementów pomocniczych do klasy A w szczelnie zamkniętych opakowaniach odbywa się przy użyciu odpowiednich zwalidowanych metod (np. śluz lub okien przelotowych) wraz z dezynfekcją zewnętrznych powierzchni zamkniętego opakowania. Można również rozważyć wykorzystanie technologii systemu szybkiego transferu (

24

). Należy wykazać, że zastosowane metody skutecznie kontrolują potencjalne ryzyko zanieczyszczenia obszarów klas A i B oraz że procedura dezynfekcji skutecznie ogranicza do dopuszczalnego poziomu wszelkie zanieczyszczenia na opakowaniu wprowadzanym do obszarów klas B i A.

VII.4.1.15. W przypadku gdy materiały, sprzęt, komponenty i elementy pomocnicze są sterylizowane w szczelnie zamkniętych opakowaniach lub pojemnikach, opakowanie kwalifikuje się do minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia cząstkami stałymi, zanieczyszczenia mikrobiologicznego, zanieczyszczenia endotoksynami/pirogenami lub substancjami chemicznymi oraz oceny zgodności z wybraną metodą sterylizacji. Proces uszczelniania opakowania podlega walidacji. Walidacja uwzględnia integralność sterylnego systemu barier ochronnych, maksymalny okres przechowywania przed sterylizacją oraz maksymalny okres trwałości przypisany sterylizowanym przedmiotom. Przed użyciem należy sprawdzić integralność sterylnego systemu barier ochronnych w odniesieniu do każdego sterylizowanego przedmiotu.

VII.4.1.16. W przypadku materiałów, sprzętu, komponentów i elementów pomocniczych, które nie są częściami bezpośrednio lub pośrednio kontaktującymi się z produktem i są niezbędne do przetwarzania aseptycznego, ale nie mogą być sterylizowane, wprowadza się skuteczny i zwalidowany proces ich dezynfekcji i transferu. Przedmioty te, po zdezynfekowaniu, są chronione przed ponownym zanieczyszczeniem. Przedmioty te, jak również inne przedmioty, które stanowią potencjalne źródła zanieczyszczeń, uwzględnia się w programie monitoringu środowiska.

VII.4.2.

Sterylizacja ciepłem

VII.4.2.1. Każdy cykl sterylizacji ciepłem jest rejestrowany w formie elektronicznej albo papierowej, przy użyciu sprzętu zapewniającego odpowiednią dokładność i precyzję. Stosowany system musi posiadać zabezpieczenia lub redundancję w zakresie oprzyrządowania sterująco-monitorującego w celu wykrycia cyklu, którego parametry są niezgodne ze zwalidowanymi wymogami, tak aby przerwać taki cykl lub stwierdzić jego niepowodzenie (np. przez zastosowanie zdublowanych/podwójnych sond podłączonych do niezależnych systemów sterowania i monitorowania).

VII.4.2.2. Położenie sond do pomiaru temperatury używanych do kontroli lub rejestracji określa się podczas walidacji, z uwzględnieniem konstrukcji systemu, aby umożliwić prawidłowe rejestrowanie i przedstawianie warunków rutynowego cyklu. Badania walidacyjne wykazują odpowiedniość lokalizacji sond kontrolnych i rejestrujących systemu oraz obejmują weryfikację funkcjonalności i lokalizacji tych sond za pomocą niezależnej sondy monitorującej umieszczonej podczas walidacji w tym samym miejscu.

VII.4.2.3. Cały wsad sterylizatora musi osiągnąć wymaganą temperaturę przed rozpoczęciem pomiaru czasu sterylizacji. W przypadku cykli sterylizacji kontrolowanych przy użyciu sondy referencyjnej umieszczonej we wsadzie szczególną uwagę zwraca się na zapewnienie, aby temperatura sondy we wsadzie mieściła się w określonym zakresie temperatur przed rozpoczęciem cyklu.

VII.4.2.4. Po zakończeniu fazy wysokiej temperatury w cyklu sterylizacji ciepłem wprowadza się środki ostrożności zapobiegające zanieczyszczeniu wysterylizowanego wsadu podczas chłodzenia. Każdy płyn lub gaz zastosowany do chłodzenia kontaktujący się z produktem lub wysterylizowanym materiałem podlega sterylizacji. Dodatkowe wymogi mające zastosowanie w przypadku zwalniania parametrycznego określono w załączniku IX.

VII.4.3.

Sterylizacja wilgotnym ciepłem

VII.4.3.1. Sterylizację wilgotnym ciepłem można wykonywać przy użyciu pary wodnej (bezpośredni lub pośredni kontakt), jak również stosując inne systemy, takie jak systemy wody przegrzanej (cykle kaskadowe lub zanurzeniowe), stosowane do sterylizacji pojemników, które mogą zostać uszkodzone w innych cyklach (np. pojemników typu BFS, toreb z tworzyw sztucznych).

VII.4.3.2. Przedmioty przeznaczone do sterylizacji inne niż produkty znajdujące się w szczelnie zamkniętych pojemnikach muszą być suche i pakowane w system barier ochronnych, który umożliwia usuwanie powietrza i penetrację pary oraz zapobiega ponownemu zanieczyszczeniu po sterylizacji. Wszystkie przedmioty stanowiące wsad muszą być suche po wyjęciu ze sterylizatora. Suchość wsadu potwierdza się w drodze kontroli wzrokowej w ramach akceptacji procesu sterylizacji.

VII.4.3.3. W przypadku cykli sterylizacji materiałów porowatych w czasie procesu monitoruje się i rejestruje czas, temperaturę i ciśnienie. Każdy wysterylizowany przedmiot jest sprawdzany pod kątem uszkodzenia, integralności materiału opakowaniowego i wilgotności po wyjęciu z autoklawu. Każdy przedmiot uznany za nieodpowiedni zostaje usunięty z obszaru wytwarzania i przeprowadza się postępowanie wyjaśniające.

VII.4.3.4. W przypadku autoklawów, które mogą wykonywać cykle sterylizacji z próżnią wstępną, temperaturę rejestruje się w odpływie komory przez cały okres sterylizacji. W stosownych przypadkach można również stosować sondy we wsadzie, ale układ sterowania musi pozostać zgodny z walidacją wsadu. W przypadku systemów sterylizacji parą na miejscu temperaturę rejestruje się w odpowiednich miejscach odpływu kondensatu przez cały okres sterylizacji. Walidacja cykli sterylizacji materiałów porowatych obejmuje obliczenie czasu równoważenia (

25

), czasu ekspozycji, korelacji ciśnienia i temperatury oraz minimalny/maksymalny zakres temperatur podczas ekspozycji. Walidacja cykli płynów obejmuje temperaturę, czas lub współczynnik F0 (

26

). Krytyczne parametry przetwarzania podlegają określonym limitom (w tym odpowiednim zakresom tolerancji) i są potwierdzane w ramach walidacji procesu sterylizacji i akceptacji rutynowych cykli.

VII.4.3.5. Test szczelności sterylizatora przeprowadza się okresowo (zwykle co tydzień), gdy faza próżni jest częścią cyklu lub gdy po sterylizacji system powraca do ciśnienia niższego niż ciśnienie w środowisku otaczającym sterylizator.

VII.4.3.6. W przypadku gdy proces sterylizacji obejmuje oczyszczanie powietrzem (np. wsady składające się z materiałów porowatych, komora liofilizatora), należy mieć pewność co do usunięcia powietrza przed sterylizacją i w jej trakcie. W przypadku autoklawów obejmuje to cykl testów usuwania powietrza (zwykle wykonywany codziennie) lub system wykrywania powietrza. Wsady, które mają być sterylizowane, muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby wspomagały skuteczne usuwanie powietrza i swobodne odprowadzanie wilgoci w celu zapobieżenia gromadzeniu się kondensatu.

VII.4.3.7. Dzięki odpowiedniemu projektowaniu i kontroli cyklu (np. ustawieniu właściwego ciśnienia, właściwej szybkości ogrzewania i właściwego chłodzenia oraz właściwych schematów załadunku) zapobiega się zniekształceniom i uszkodzeniom nieusztywnionych pojemników sterylizowanych finalnie, takich jak pojemniki produkowane w technologii rozdmuchiwanie-napełnianie-zatapianie lub formowanie-napełnianie-zatapianie.

VII.4.3.8. W przypadku gdy do sterylizacji stosuje się systemy sterylizacji parą na miejscu (np. do zamontowanych na stałe rurociągów, zbiorników i komór liofilizatorów) system musi być odpowiednio zaprojektowany i zwalidowany w celu zapewnienia, by wszystkie części systemu były poddawane wymaganej obróbce. Podczas rutynowego użytkowania system jest monitorowany w odpowiednich miejscach pod kątem temperatury, ciśnienia i czasu, aby zapewnić skuteczną i powtarzalną sterylizację wszystkich obszarów. Podczas wstępnej i rutynowej walidacji należy wykazać, że miejsca te są reprezentatywne dla miejsc najwolniej nagrzewających się i z nimi skorelowane. Po wysterylizowaniu systemu na miejscu za pomocą pary wodnej zachowuje się jego integralność i, jeżeli tego wymagają odpowiednie operacje, przed użyciem jest on utrzymywany w nadciśnieniu lub wyposażany w sterylizujący filtr oddechowy.

VII.4.3.9. W cyklach sterylizacji wsadów płynów, w których jako nośnik ciepła wykorzystuje się przegrzaną wodę, podgrzewana woda musi stale docierać do wszystkich wymaganych punktów kontaktowych. Wstępne badania kwalifikacyjne obejmują określanie temperatury całego wsadu. Przeprowadza się rutynowe kontrole sprzętu, aby upewnić się, że dysze (w przypadku gdy wprowadzana jest woda) nie są zablokowane, a odpływy pozostają wolne od zanieczyszczeń.

VII.4.3.10. Walidacja sterylizacji wsadów płynów w autoklawie z przegrzaną wodą obejmuje określanie temperatury całego wsadu oraz badania penetracji ciepła i odtwarzalności. Wszystkie części wsadu muszą się równomiernie nagrzewać i osiągać wymaganą temperaturę przez określony czas. Sondy do rutynowego monitorowania temperatury muszą być skorelowane z lokalizacjami zidentyfikowanymi jako najgorszy przypadek podczas procesu kwalifikacji.

VII.4.4.

Sterylizacja suchym ciepłem

VII.4.4.1. Do sterylizacji produktu lub wyrobu suchym ciepłem wykorzystuje się wysokie temperatury powietrza lub gazu. Jest ona szczególnie przydatna w usuwaniu trudnych do usunięcia, termicznie odpornych zanieczyszczeń, takich jak endotoksyny/pirogeny. Połączenie czasu i temperatury, na które narażony jest produkt, komponenty lub sprzęt, musi zapewniać odpowiedni i powtarzalny poziom śmiertelności lub inaktywacji/usunięcia endotoksyn/pirogenów w rutynowych cyklach sterylizacji w ramach ustalonych limitów. Proces ten może być prowadzony w komorze lub w procesie ciągłym z wykorzystaniem tunelu, np. w celu sterylizacji i depirogenizacji szklanych pojemników.

VII.4.4.2. Tunele do sterylizacji i depirogenizacji suchym ciepłem muszą być skonfigurowane w sposób zapewniający, by przepływ powietrza chronił integralność i wydajność strefy sterylizacji klasy A poprzez utrzymanie odpowiednich różnic ciśnień i właściwego kierunku przepływu powietrza przez tunel. Należy ocenić profile różnic ciśnienia powietrza. Wpływ każdej zmiany przepływu powietrza ocenia się w celu zapewnienia utrzymania profilu ogrzewania. Całe powietrze dostarczane do tunelu przechodzi co najmniej przez filtr HEPA i przeprowadza się badania okresowe (co najmniej dwa razy w roku) w celu wykazania integralności filtra powietrza. Ponadto wszelkie części tunelu, które stykają się ze sterylizowanymi komponentami, muszą być odpowiednio sterylizowane lub dezynfekowane.

Krytyczne parametry procesu, które należy uwzględnić podczas walidacji lub rutynowego procesu, obejmują między innymi:

— prędkość pasa lub czas przebywania w strefie sterylizacji,

— temperaturę – minimalną i maksymalną,

— penetrację ciepła przez materiał/wyrób,

— dystrybucję ciepła/jednorodność temperatury,

— przepływy powietrza określone na podstawie profili różnicy ciśnień powietrza skorelowanych z dystrybucją ciepła i badaniami penetracji.

VII.4.4.3. W przypadku stosowania procesu termicznego jako części procesu depirogenizacji w odniesieniu do jakiegokolwiek sprzętu/materiału kontaktującego się z komponentami lub produktami przeprowadza się badania walidacyjne w celu wykazania, że proces ten zapewnia odpowiednią wartość Fh (

27

) i skutkuje zmniejszeniem stężenia endotoksyn o co najmniej 3 log10. Po osiągnięciu tego celu nie ma dodatkowego wymogu wykazania skuteczności sterylizacji.

VII.4.4.4. Podczas walidacji stosuje się pojemniki obciążone endotoksyną i przeprowadza się pełne uzgodnienie. Pojemniki muszą być reprezentatywne dla materiałów normalnie przetwarzanych (z uwzględnieniem składu materiałów opakowaniowych, porowatości, wymiarów i nominalnej objętości). Należy również ilościowo określić efektywność odzysku oraz ilościowo oznaczyć poziom endotoksyn.

VII.4.4.5. Komory do sterylizacji suchym ciepłem są zwykle stosowane do sterylizacji lub depirogenizacji komponentów opakowań podstawowych, materiałów wyjściowych lub substancji czynnych, ale mogą być też stosowane w innych procesach. Utrzymuje się je w nadciśnieniu w stosunku do obszarów czystych o niższej klasie czystości powietrza w całym procesie sterylizacji i po jego zakończeniu, chyba że zachowana jest integralność opakowania. Całe powietrze wprowadzane do komory przechodzi przez filtr HEPA. Krytyczne parametry procesu, które należy uwzględnić podczas kwalifikacji lub rutynowego przetwarzania, obejmują między innymi:

— temperaturę,

— okres/czas ekspozycji,

— ciśnienie w komorze (w celu utrzymania nadciśnienia),

— prędkość powietrza,

— jakość powietrza w komorze,

— penetrację ciepła przez materiał/wyrób (miejsca wolno nagrzewające się),

— dystrybucję ciepła/jednorodność temperatury,

— schemat wsadu i konfigurację wyrobów przeznaczonych do sterylizacji/depirogenizacji, w tym wsady minimalne i maksymalne.

VII.4.5.

Sterylizacja przez promieniowanie

VII.4.5.1. Sterylizacja przez promieniowanie stosowana jest głównie do sterylizacji materiałów i produktów wrażliwych na ciepło. Napromienianie światłem ultrafioletowym nie jest akceptowalną metodą sterylizacji. Wymogi szczegółowe dotyczące stosowania sterylizacji promieniowaniem jonizującym określono w załączniku VII.

VII.4.5.2. Procedury walidacji zapewniają uwzględnienie wpływu zmiennej gęstości produktu i opakowań.

VII.4.6.

Sterylizacja tlenkiem etylenu

VII.4.6.1. Metodę tę stosuje się tylko wtedy, gdy żadna inna metoda nie jest możliwa do zastosowania. Podczas walidacji procesu należy wykazać brak szkodliwego wpływu takiego procesu na produkt oraz że warunki i czas odgazowania są odpowiednie do zmniejszenia pozostałości tlenku etylenu i produktów reakcji do określonych limitów, dopuszczalnych dla danego produktu lub materiału.

VII.4.6.2. Niezbędny jest bezpośredni kontakt gazu i komórek mikroorganizmów. W związku z tym wprowadza się środki ostrożności w celu uniknięcia obecności organizmów, które mogą być zamknięte w materiale, takim jak kryształy lub suszone białko. Istotny wpływ na proces może mieć również charakter, porowatość i ilość materiałów opakowaniowych.

VII.4.6.3. Przed ekspozycją na działanie gazu materiały doprowadza się do stanu równowagi w zakresie wilgotności i temperatury wymaganej w procesie. W przypadku używania pary do kondycjonowania wsadu przed sterylizacją należy zapewnić jej odpowiednią jakość. Czas potrzebny na przeprowadzenie tej operacji należy zrównoważyć z potrzebą zminimalizowania czasu przed sterylizacją.

VII.4.6.4. Każdy cykl sterylizacji jest monitorowany za pomocą odpowiednich biowskaźników, przy użyciu odpowiedniej liczby jednostek testowych rozmieszczonych we wsadzie w określonych miejscach wyznaczonych podczas walidacji jako najgorszy przypadek.

VII.4.6.5. Krytyczne parametry procesu, które należy uwzględnić w ramach walidacji procesu sterylizacji i rutynowego monitorowania, obejmują między innymi:

— stężenie gazu – tlenku etylenu,

— ciśnienie,

— ilość zużytego tlenku etylenu,

— wilgotność względną,

— temperaturę,

— czas ekspozycji.

VII.4.6.6. Po sterylizacji wsad zostaje napowietrzony, aby tlenek etylenu lub jego produkty reakcji mogły ulec desorpcji z zapakowanego produktu do wcześniej ustalonych poziomów. Napowietrzanie może odbywać się w komorze sterylizatora, w oddzielnej komorze napowietrzania lub w pomieszczeniu napowietrzania. Faza napowietrzania musi zostać zwalidowana jako część ogólnej walidacji procesu sterylizacji tlenkiem etylenu.

VII.4.7.

Sterylizacja przez filtrowanie produktów, których nie można sterylizować w pojemnikach końcowych

VII.4.7.1. Roztwory lub płyny, których nie można sterylizować w ich pojemniku końcowym, sterylizuje się przez filtrowanie z użyciem sterylnego filtra sterylizującego (o nominalnym rozmiarze porów nieprzekraczającym 0,22 μm, który został odpowiednio zwalidowany w celu uzyskania sterylnego filtratu), a następnie aseptycznie przenosi do uprzednio wysterylizowanego pojemnika. Stosowany filtr wybiera się tak, aby był on zgodny z produktem i pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.

VII.4.7.2. Odpowiednie filtry wstępne redukujące obciążenie biologiczne lub filtry sterylizujące mogą być stosowane w wielu punktach procesu wytwarzania w celu zapewnienia niskiego i kontrolowanego obciążenia biologicznego płynu przed końcowym filtrem sterylizującym. Ze względu na potencjalne dodatkowe ryzyko związane z procesem sterylizacji przez filtrowanie, w porównaniu z innymi procesami sterylizacji, w części ogólnej strategii kontroli zanieczyszczeń uwzględnia się dodatkową filtrację przez sterylny filtr sterylizujący jak najbliżej punktu napełniania.

VII.4.7.3. Wybór komponentów systemu filtracji oraz ich wzajemne połączenie i rozmieszczenie w obrębie systemu filtracji, w tym filtrów wstępnych, opiera się na krytycznych cechach jakości produktu i musi być uzasadniony i udokumentowany. System filtracji minimalizuje powstawanie włókien i cząstek stałych, nie generuje niedopuszczalnych poziomów zanieczyszczeń ani nie przyczynia się do ich powstawania oraz nie posiada właściwości, które w inny sposób zmieniają jakość lub skuteczność produktu. Podobnie właściwości filtra muszą być kompatybilne z płynem, a filtr nie może mieć negatywnego wpływu na produkt, który ma być filtrowany. Ocenia się adsorpcję składników produktu oraz wymywanie składników filtra.

VII.4.7.4. System filtracji musi być zaprojektowany w taki sposób, aby:

— umożliwiać działanie w ramach zwalidowanych parametrów procesu,

— utrzymać sterylność filtratu,

— zminimalizować liczbę połączeń aseptycznych wymaganych między końcowym filtrem sterylizującym a końcowym napełnianiem produktu,

— w razie potrzeby umożliwić przeprowadzenie procedur czyszczenia,

— w razie potrzeby umożliwić przeprowadzenie procedur sterylizacji, w tym sterylizacji na miejscu,

— w razie potrzeby zezwolić na przeprowadzenie testu integralności końcowego filtra sterylizującego o nominalnym rozmiarze porów nieprzekraczającym 0,22 μm na miejscu, najlepiej jako system zamknięty, zarówno przed filtracją, jak i po jej zakończeniu. Aby uniknąć negatywnego wpływu na jakość produktu, zaleca się stosowanie metod testowania integralności na miejscu.

VII.4.7.5. Sterylizacja płynu przez filtrowanie podlega walidacji zgodnie z wymogami zawartymi w odpowiedniej farmakopei. W walidacji dopuszcza się grupowanie produktów na podstawie ich mocy lub rodzaju, jednak należy ją przeprowadzać w warunkach najgorszego przypadku. Uzasadnienie grupowania musi być uzasadnione i udokumentowane.

VII.4.7.6. W miarę możliwości podczas walidacji filtra produkt, który ma być filtrowany, stosuje się do przeprowadzenia testu retencji bakterii (

28

) na filtrze sterylizującym. W przypadku gdy produkt, który ma być filtrowany, nie nadaje się do zastosowania w teście retencji bakterii, uzasadnia się zastosowanie w teście odpowiedniego surogatu. Uzasadnia się również wybór organizmów zastosowanych w teście retencji bakterii.

VII.4.7.7. Parametry filtracji, które należy ustalić i uwzględnić podczas walidacji, obejmują między innymi:

a) płyn zwilżający używany do przeprowadzania testu integralności filtra:

— jest wybierany na podstawie zalecenia producenta filtra lub płynu, który ma być filtrowany. Określa się odpowiednią specyfikację wartości uzyskiwanych w teście integralności,

— jeżeli system jest płukany lub integralność jest testowana in situ przy użyciu płynu innego niż produkt, podejmuje się odpowiednie działania w celu uniknięcia jakiegokolwiek szkodliwego wpływu na jakość produktu;

b) warunki procesu filtracji, w tym:

— czas utrzymywania filtracji wstępnej płynu i wpływ na obciążenie biologiczne,

— kondycjonowanie filtra, w razie potrzeby, z płynem,

— maksymalny czas filtracji/całkowity czas kontaktu filtra z płynem,

— maksymalne ciśnienie robocze,

— natężenie przepływu,

— maksymalną objętość filtracji,

— temperaturę,

— czas potrzebny do przefiltrowania znanej objętości roztworu luzem oraz różnicę ciśnień, którą należy zastosować na filtrze.

VII.4.7.8. Wdraża się rutynowe kontrole wewnątrzprocesowe w celu zapewnienia zgodności ze zwalidowanymi parametrami filtracji. W zapisie produkcji serii uwzględnia się wyniki krytycznych parametrów procesu, w tym między innymi minimalny czas potrzebny do przefiltrowania znanej objętości roztworu luzem i różnicę ciśnień na filtrze. Wszelkie istotne różnice w stosunku do parametrów krytycznych stwierdzone podczas wytwarzania są dokumentowane i wyjaśniane.

VII.4.7.9. Sprawdza się integralność wysterylizowanego zestawu filtra poprzez test integralności (test integralności przed użyciem, a po sterylizacji lub PUPSIT) w celu wykrycia uszkodzeń i utraty integralności spowodowanych przygotowaniem filtra przed użyciem. Uznaje się jednak, że PUPSIT nie zawsze jest możliwy do wykonania po sterylizacji ze względu na ograniczenia procesowe (np. filtrowanie bardzo małych objętości roztworu). W takich przypadkach można zastosować podejście alternatywne, pod warunkiem przeprowadzenia dokładnej oceny ryzyka i osiągnięcia zgodności poprzez wdrożenie odpowiednich środków kontroli w celu zmniejszenia ryzyka związanego z nieintegralnym systemem filtracji.

Kwestie, które należy uwzględnić w takiej ocenie ryzyka, obejmują między innymi:

— dogłębną znajomość i kontrolę procesu sterylizacji filtra w celu zminimalizowania możliwości uszkodzenia filtra,

— dogłębną znajomość i kontrolę łańcucha dostaw, w tym obiektów, w których prowadzona jest sterylizacja na zlecenie, określonych warunków transportu i pakowania wysterylizowanego filtra (aby zapobiec uszkodzeniu filtra podczas transportu i przechowywania),

— dogłębną wiedzę na temat procesu, taką jak specyfika danego typu produktu, w tym obciążenie cząstkami stałymi oraz wiedzę na temat tego, czy istnieje jakiekolwiek ryzyko wpływu procesu na wartości integralności filtra (takie jak możliwość zmiany wartości w teście integralności, a tym samym uniemożliwienie wykrycia nieintegralnego filtra podczas testu integralności filtra po użyciu), a także wiedzę dotyczącą filtracji wstępnej i etapów przetwarzania przed końcowym filtrem sterylizującym, prowadzących do usunięcia obciążenia cząstkami stałymi przed sterylizacją przez filtrowanie.

Ponadto filtr sterylizujący, który jest używany do sterylizacji płynu, musi zostać poddany nieniszczącemu testowi integralności po użyciu przed usunięciem filtra z jego obudowy. Proces testowania integralności podlega walidacji, a wyniki testu muszą być skorelowane ze zdolnością retencji mikroorganizmów na filtrze, ustaloną podczas walidacji. Przykładowe stosowane testy obejmują test bąbelkowy, przepływ dyfuzyjny, test wtargnięcia wody lub test utrzymania ciśnienia.

VII.4.7.10. Integralność filtrów krytycznych do filtracji gazów oraz filtrów oddechowych (które są bezpośrednio związane ze sterylnością produktu) musi zostać zweryfikowana poprzez testowanie po użyciu z filtrem zamontowanym w zestawie lub w obudowie.

VII.4.7.11. Integralność niekrytycznych filtrów oddechowych lub filtrów do filtracji gazów jest potwierdzana i rejestrowana w odpowiednich odstępach czasu. W przypadku stosowania filtrów gazu przez dłuższy czas testy integralności przeprowadza się podczas instalacji i przed ich wymianą. Maksymalny czas stosowania określa się i monitoruje w oparciu o ryzyko (np. biorąc pod uwagę maksymalną liczbę zastosowań i dozwolonych cykli obróbki cieplnej/sterylizacji, stosownie do przypadku).

VII.4.7.12. W przypadku filtracji gazów unika się niezamierzonego zwilżenia lub zamoczenia filtra lub sprzętu filtrującego.

VII.4.7.13. Jeżeli proces sterylizacji przez filtrowanie został zwalidowany jako system składający się z wielu filtrów w celu osiągnięcia sterylności danego płynu, system filtracji uznaje się za pojedynczą jednostkę sterylizującą, a wszystkie filtry w systemie muszą pomyślnie przejść test integralności po użyciu.

VII.4.7.14. W przypadku stosowania nadmiarowego systemu filtracji (gdzie drugi dodatkowy filtr sterylizujący jest obecny jako zapasowy, ale proces sterylizacji zostaje zwalidowany jako wymagający tylko jednego filtra) przeprowadza się test integralności po użyciu głównego filtra sterylizującego, a jeżeli okaże się, że jest integralny, nie ma konieczności przeprowadzenia testu integralności po użyciu filtra nadmiarowego (zapasowego). W przypadku niepowodzenia testu integralności po użyciu głównego filtra przeprowadza się jednak taki test w odniesieniu do filtra dodatkowego (nadmiarowego) wraz z postępowaniem wyjaśniającym i oceną ryzyka w celu ustalenia przyczyny negatywnego wyniku testu integralności filtra głównego.

VII.4.7.15. Próbki do badania obciążenia biologicznego pobiera się z produktu luzem i bezpośrednio przed sterylizacją finalną przez filtrowanie. W przypadku użycia nadmiarowego systemu filtracji pobiera się je w miejscu przed pierwszym filtrem. Procedury pobierania próbek muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby nie wprowadzać zanieczyszczeń.

VII.4.7.16. Filtry sterylizujące do płynów muszą być usuwane i nie należy ich stosować ponownie po wytworzeniu pojedynczej serii, a ten sam filtr nie może być stosowany nieprzerwanie przez więcej niż jeden dzień roboczy, chyba że takie zastosowanie zostało zwalidowane.

VII.4.7.17. W przypadku gdy wytwarzanie kampanijne produktu zostało odpowiednio uzasadnione w strategii kontroli zanieczyszczeń i zwalidowane, producent:

a) ocenia i dokumentuje ryzyko związane z czasem użytkowania filtra w procesie sterylizacji przez filtrowanie danego płynu;

b) przeprowadza i dokumentuje skuteczne badania walidacyjne i kwalifikacyjne, aby wykazać, że czas użytkowania filtra w danym procesie sterylizacji przez filtrowanie i dla danego płynu nie wpływa negatywnie na działanie filtra sterylizującego ani na jakość filtratu;

c) dokumentuje maksymalny zwalidowany czas użytkowania filtra i stosuje kontrole, aby upewnić się, że filtry nie są używane dłużej niż przez zwalidowany maksymalny czas. Przechowuje się zapisy tych kontroli;

d) wdraża kontrole w celu zapewnienia, aby filtry zanieczyszczone pozostałościami płynu lub środka czyszczącego lub uznane za wadliwe w jakikolwiek inny sposób zostały wycofane z użytku.

VII.5.

Formowanie-napełnianie-zatapianie (

29

)

VII.5.1. Maszyny do formowania-napełniania-zatapiania stosowane do produktów sterylizowanych finalnie muszą spełniać wymogi środowiskowe określone w sekcji VII.1.3 niniejszego załącznika, natomiast maszyny do formowania-napełniania-zatapiania stosowane do wytwarzania aseptycznego muszą spełniać wymogi środowiskowe określone w tabeli 4 niniejszego załącznika.

VII.5.2. Zanieczyszczenie folii opakowaniowych wykorzystywanych w procesie formowania-napełniania-zatapiania należy zminimalizować poprzez odpowiednie kontrole dotyczące komponentów, dostaw i obróbki. Ze względu na krytyczność folii opakowaniowych wdraża się procedury w celu zapewnienia, aby dostarczane folie spełniały określone specyfikacje i były odpowiedniej jakości, w tym w zakresie grubości i wytrzymałości materiału, zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zanieczyszczenia cząstkami stałymi, integralności drukowanych informacji i projektu opakowania, stosownie do przypadku. W ramach strategii kontroli zanieczyszczeń uwzględnia się częstotliwość pobierania próbek, obciążenie biologiczne oraz, w stosownych przypadkach, poziom endotoksyn/pirogenów folii opakowaniowych i powiązanych składników.

VII.5.3. Działanie sprzętu, w tym procesy konfiguracji, napełniania, uszczelniania i cięcia, ocenia się w taki sposób, aby możliwe było odpowiednie zidentyfikowanie, zwalidowanie, skontrolowanie i monitorowanie krytycznych parametrów procesu.

VII.5.4. Wszelkie gazy kontaktujące się z produktem (np. stosowane do rozdmuchu pojemnika lub jako atmosfera nad produktem) są odpowiednio filtrowane, jak najbliżej punktu użytkowania. Jakość stosowanych gazów i skuteczność systemów ich filtracji również poddaje się okresowej weryfikacji zgodnie z sekcją V.4 niniejszego załącznika.

VII.5.5. Kontrole, które należy zidentyfikować podczas kwalifikacji procesów formowania-napełniania-zatapiania i które muszą być częścią strategii kontroli zanieczyszczeń, obejmują między innymi:

— określenie granic strefy krytycznej,

— kontrolę i monitoring środowiska zarówno maszyny, jak i otoczenia, w którym jest umieszczona,

— wymogi dotyczące odzieży personelu,

— testy integralności linii napełniania produktu i systemów filtracji (w stosownych przypadkach),

— czas trwania kampanii serii lub napełniania,

— kontrolę folii opakowaniowych, w tym wszelkie wymogi dotyczące dekontaminacji lub sterylizacji folii,

— czyszczenie na miejscu i sterylizację na miejscu sprzętu, tam gdzie to konieczne,

— obsługę maszyn, ustawienia i zarządzanie alarmami (w stosownych przypadkach).

VII.5.6. Krytyczne parametry procesu formowania-napełniania-zatapiania określa się podczas kwalifikacji sprzętu i obejmują one między innymi:

— ustawienia w celu uzyskania jednolitych wymiarów opakowania i cięcia zgodnie ze zwalidowanymi parametrami,

— w stosownych przypadkach ustawienia, konserwację i monitorowanie zwalidowanych temperatur formowania (w tym wstępnego ogrzewania i chłodzenia), czasy formowania i ciśnienia,

— w stosownych przypadkach – ustawienia, konserwację i monitorowanie zwalidowanych temperatur zgrzewania opakowań, równomierności temperatury zgrzewania w całym zgrzewie, czasy zgrzewania i ciśnień,

— temperaturę środowiska i produktu,

— badanie specyficzne dla danej serii dotyczące wytrzymałości i jednorodności uszczelnienia opakowania,

— ustawienie prawidłowej objętości, prędkości i jednolitości napełniania,

— ustawienia dodatkowego drukowania (kodowania serii), tłoczenia lub wytłaczania, tak aby zapewnić, by integralność jednostki nie została naruszona,

— metody i parametry testowania integralności napełnionych pojemników.

VII.5.7. Podczas produkcji stosuje się odpowiednie procedury weryfikacji, monitorowania i rejestrowania krytycznych parametrów procesu formowania-napełniania-zatapiania oraz działania sprzętu.

VII.5.8. Procedury operacyjne opisują sposób wykrywania i usuwania nieprawidłowości związanych z formowaniem i zatapianiem. Odrzucane jednostki lub nieprawidłowości związane z zatapianiem są rejestrowane i wyjaśniane.

VII.5.9. Na podstawie ryzyka ustanawia się odpowiednie procedury konserwacji obejmujące plany konserwacji i kontroli narzędzi o kluczowym znaczeniu dla skuteczności zatapiania jednostek. Wszelkie zidentyfikowane kwestie wskazujące na potencjalne zagrożenie dla jakości produktu są dokumentowane i wyjaśniane.

VII.6.

Rozdmuchiwanie-napełnianie-zatapianie (

30

)

VII.6.1. Sprzęt do rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania stosowany do wytwarzania produktów, które są finalnie sterylizowane, musi być zainstalowany co najmniej w środowisku klasy D. Warunki w punkcie napełniania muszą być zgodne z wymogami środowiskowymi określonymi w sekcji VII.1.3 niniejszego załącznika.

VII.6.2. W przypadku gdy do przetwarzania aseptycznego wykorzystuje się sprzęt do rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania zastosowanie mają następujące wymogi:

a) w przypadku sprzętu typu wahadłowego stosowanego do napełniania aseptycznego parisonu (

31

) jest otwarty na otaczające go środowisko i dlatego obszary, w których odbywa się jego wytłaczanie, formowanie metodą rozdmuchu i zamykanie, muszą spełniać w strefach krytycznych warunki klasy A. Ponadto środowisko napełniania musi być zaprojektowane i utrzymywane w taki sposób, aby spełniało warunki klasy A dla cząstek ożywionych i limitów całkowitej liczby cząstek stałych zarówno „w spoczynku”, jak i „w działaniu”;

b) w przypadku sprzętu typu obrotowego stosowanego do napełniania aseptycznego parison po uformowaniu jest zazwyczaj zamknięty względem otaczającego go środowiska i dlatego środowisko napełniania w parisonie musi być zaprojektowane i utrzymywane w taki sposób, aby spełniało warunki klasy A dla cząstek ożywionych i całkowite limity cząstek stałych zarówno „w spoczynku”, jak i „w działaniu”;

c) sprzęt jest instalowany co najmniej w środowisku klasy C, pod warunkiem że używa się odzieży klasy A/B. Monitorowanie mikrobiologiczne (w tym ustalanie limitów i stosowanych częstotliwości) operatorów noszących odzież klasy A/B w obszarze klasy C prowadzi się zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem.

VII.6.3. Ze względu na generowanie cząstek stałych w wyniku wytłaczania i cięcia polimerów w trakcie działania oraz restrykcyjne rozmiary krytycznych stref napełniania sprzętu do rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania nie jest wymagane monitorowanie całkowitej liczby cząstek stałych „w działaniu” dla tego sprzętu. Dostępne są jednak dane wykazujące, że konstrukcja sprzętu zapewnia, aby strefy krytyczne środowiska procesu napełniania spełniały warunki klasy A „w działaniu”.

VII.6.4. Monitorowanie cząstek ożywionych podczas procesów rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania opiera się na analizie ryzyka i jest zaprojektowane zgodnie z wymogami zawartymi w sekcji VIII niniejszego załącznika. „W działaniu” monitorowanie cząstek ożywionych odbywa się przez cały czas trwania krytycznych etapów procesu, w tym podczas montażu sprzętu, z wyjątkiem sprzętu typu obrotowego, w przypadku którego monitorowanie krytycznej strefy napełniania nie jest możliwe.

VII.6.5. W programie kontroli i monitoringu środowiska uwzględnia się części ruchome i złożone ścieżki przepływu powietrza generowane przez proces rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania oraz wpływ wysokiej mocy cieplnej procesu (np. przez przeprowadzenie badań wizualizacji przepływu powietrza lub innych równoważnych badań). W programach monitoringu środowiska uwzględnia się również takie czynniki jak konfiguracja i integralność filtra powietrza, integralność systemów chłodzenia, projektowanie i kwalifikacja sprzętu.

VII.6.6. Powietrze lub inne gazy, które wchodzą w kontakt z powierzchniami krytycznymi pojemnika podczas wytłaczania, formowania lub uszczelniania formowanego pojemnika, poddaje się odpowiedniej filtracji. Jakość stosowanego gazu i skuteczność systemów jego filtracji poddaje się okresowej weryfikacji zgodnie z sekcją V.4 niniejszego załącznika.

VII.6.7. Zanieczyszczeniom cząstkami stałymi i zanieczyszczeniom mikrobiologicznym granulatu polimeru zapobiega się przez odpowiednie projektowanie, kontrolę i konserwację systemów przechowywania, pobierania próbek i dystrybucji granulatu polimeru.

VII.6.8. Zdolność do zapewnienia sterylności formowanego pojemnika przez system wytłaczania podlega walidacji. Określa się i kontroluje częstotliwość pobierania próbek, obciążenie biologiczne oraz, w stosownych przypadkach, poziomy endotoksyn/pirogenów surowego polimeru.

VII.6.9. Interwencje wymagające zaprzestania napełniania lub wytłaczania, formowania i zamykania oraz, w razie potrzeby, ponownej sterylizacji maszyny napełniającej muszą być jasno określone i opisane w procedurze napełniania oraz uwzględnione w symulacji procesu aseptycznego.

VII.6.10. Kontrole zidentyfikowane podczas kwalifikacji sprzętu do rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania muszą być zgodne ze strategią kontroli zanieczyszczeń w zakładzie. Kwestie, które należy wziąć pod uwagę, obejmują między innymi:

— określenie granic strefy krytycznej,

— kontrolę i monitoring środowiska zarówno maszyny, jak i otoczenia, w którym jest umieszczona,

— wymogi dotyczące odzieży personelu,

— testy integralności linii napełniania produktu i systemów filtracji (w stosownych przypadkach),

— czas trwania kampanii serii lub napełniania,

— kontrolę granulatu polimeru, w tym systemów dystrybucji i krytycznych temperatur wytłaczania,

— czyszczenie na miejscu i sterylizację na miejscu sprzętu, tam gdzie to konieczne,

— obsługę maszyn, ustawienia i zarządzanie alarmami (w stosownych przypadkach).

VII.6.11. Krytyczne parametry procesu dotyczące sprzętu do rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania określa się podczas kwalifikacji sprzętu i obejmują one między innymi:

— czyszczenie na miejscu i sterylizację na miejscu rurociągów produktu i igieł napełniających,

— ustawienie, konserwację i monitorowanie parametrów wytłaczania, w tym ustawienia temperatury, prędkości i gardzieli wytłaczarki dla grubości parisonu,

— ustawienie, konserwację i monitorowanie temperatur form, w tym szybkość chłodzenia, jeżeli jest to konieczne dla stabilności produktu,

— przygotowanie i sterylizację elementów pomocniczych dodawanych do formowanej jednostki, np. zakrętek do butelek,

— w stosownych przypadkach – kontrolę środowiska, czyszczenie, sterylizację i monitorowanie krytycznych obszarów wytłaczania, przenoszenia i napełniania,

— badanie specyficznej dla serii grubości ścianek opakowania w krytycznych punktach pojemnika,

— ustawienie prawidłowej objętości, prędkości i jednolitości napełniania,

— ustawienia dodatkowego drukowania (kodowania serii), tłoczenia lub wytłaczania, tak aby zapewnić, by integralność i jakość jednostki nie zostały naruszone,

— metody i parametry testowania integralności 100 % wszystkich napełnionych pojemników,

— ustawienia noży lub stempli używanych do usuwania odpadów z tworzyw sztucznych otaczających napełnione jednostki (usuwanie błyskawiczne).

VII.6.12. Podczas produkcji stosuje się odpowiednie procedury weryfikacji, monitorowania i rejestrowania krytycznych parametrów procesu rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania oraz działania sprzętu.

VII.6.13. Procedury operacyjne opisują sposób wykrywania i usuwania nieprawidłowości związanych z rozdmuchiwaniem, napełnianiem i zatapianiem. Odrzucane jednostki lub nieprawidłowości związane z zatapianiem są rejestrowane i wyjaśniane.

VII.6.14. W przypadku gdy proces rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania obejmuje dodanie komponentów do formowanych pojemników (np. dodanie nakrętek do butelek z preparatami pozajelitowymi o dużej objętości) komponenty te są odpowiednio dekontaminowane i dodawane do procesu za pomocą czystego, kontrolowanego procesu. Zastosowanie mają następujące warunki:

a) w przypadku procesów aseptycznych dodanie komponentów wykonuje się w warunkach klasy A, aby zapewnić sterylność powierzchni krytycznych, przy użyciu uprzednio wysterylizowanych komponentów;

b) w przypadku produktów sterylizowanych finalnie walidacja procesów sterylizacji finalnej zapewnia sterylność wszystkich krytycznych dróg produktu między komponentem a uformowanym pojemnikiem, w tym obszarów, które nie są przemywane podczas sterylizacji;

c) ustanawia się i waliduje procedury badań w celu zapewnienia skutecznego uszczelniania komponentów i formowanych pojemników.

VII.6.15. Na podstawie ryzyka ustanawia się odpowiednie procedury konserwacji obejmujące plany konserwacji i kontroli przedmiotów o kluczowym znaczeniu dla zamykania jednostek oraz zapewnienia ich integralności i sterylności.

VII.6.16. Formy używane do formowania pojemników uznaje się za sprzęt krytyczny. W związku z tym wszelkie zmiany lub modyfikacje form wymagają oceny integralności pojemnika produktu gotowego oraz, w stosownych przypadkach, gdy to wynika z oceny, muszą być poparte walidacją. Wszelkie zidentyfikowane kwestie wskazujące na potencjalne zagrożenie dla jakości produktu są dokumentowane i wyjaśniane.

VII.7.

Liofilizacja (

32

)

VII.7.1. Liofilizacja jest krytycznym etapem procesu i wszystkie działania, które mogą wpływać na sterylność produktu lub materiału, traktuje się jako rozszerzenie przetwarzania aseptycznego. W szczególności sprzęt do liofilizacji i jego procesy projektuje się w taki sposób, aby zapewnić utrzymanie sterylności produktu lub materiału podczas liofilizacji poprzez zapobieganie zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu i zanieczyszczeniu cząstkami stałymi między napełnianiem produktów do liofilizacji a zakończeniem procesu liofilizacji. Środki kontroli stanowią część strategii kontroli zanieczyszczeń.

VII.7.2. Sterylizacja liofilizatora i wszelkiego powiązanego sprzętu (np. tac, elementów podtrzymujących fiolkę) musi zostać zwalidowana, a czas przechowywania między cyklem sterylizacji a użyciem musi być odpowiednio sprawdzony podczas symulacji procesu aseptycznego. Liofilizator musi być regularnie sterylizowany zgodnie z projektem systemu. Ponadto ponowną sterylizację przeprowadza się po konserwacji lub czyszczeniu. Po sterylizacji liofilizator i związany z nim sprzęt musi być chroniony przed zanieczyszczeniem.

VII.7.3. Liofilizator i związane z nimi obszary transferu, załadunku/rozładunku produktu muszą być zaprojektowane tak, aby w jak największym stopniu ograniczyć interwencję operatora. Częstotliwość sterylizacji liofilizatora określa się na podstawie projektu i ryzyka związanego z zanieczyszczeniem systemu podczas użytkowania. Liofilizatory, które są ręcznie ładowane lub rozładowywane bez oddzielenia za pomocą technologii barierowej, są sterylizowane przed każdym załadunkiem. W przypadku liofilizatorów ładowanych i rozładowywanych za pomocą systemów automatycznych lub chronionych za pomocą zamkniętych systemów barierowych częstotliwość sterylizacji musi być uzasadniona i udokumentowana w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń.

VII.7.4. Po sterylizacji i podczas liofilizacji należy utrzymać integralność liofilizatora. Filtr używany do utrzymania integralności liofilizatora musi zostać wysterylizowany przed każdym użyciem systemu, a wyniki testów integralności muszą być uwzględnione przy certyfikacji/zwolnieniu serii. Ponadto dokumentuje się częstotliwość testów próżni/szczelności w komorze, a na początku każdego cyklu określa i kontroluje maksymalny dopuszczalny wyciek powietrza do liofilizatora.

VII.7.5. Tace do liofilizacji są regularnie sprawdzane, aby zapewnić, by nie były one zniekształcone ani uszkodzone.

VII.7.6. Przy projektowaniu załadunku (i rozładunku, w przypadku gdy materiał liofilizowany jest nadal nieszczelnie zamknięty i narażony na działanie środowiska) należy wziąć pod uwagę m.in. następujące kwestie:

— należy określić i udokumentować schemat załadunku liofilizatora,

— przenoszenie częściowo zamkniętych pojemników do liofilizatora odbywa się w warunkach klasy A przez cały czas i jest przeprowadzane w taki sposób, aby zminimalizować bezpośrednią interwencję operatora. Technologie takie jak systemy przenośników lub przenośne systemy przesyłowe (np. wózki transferowe wyposażone w systemy dostarczania czystego powietrza, przenośne stacje robocze z jednokierunkowym przepływem powietrza) są stosowane w celu zapewnienia utrzymania odpowiedniej czystości systemu używanego do przenoszenia częściowo zamkniętych pojemników. Alternatywnie, w przypadku gdy jest to poparte walidacją, tace zamknięte w klasie A i nieotwierane ponownie w obszarze klasy B mogą być używane do ochrony częściowo zakorkowanych fiolek (np. odpowiednio zamkniętych pudełek),

— urządzenia transportowe i wentylacja strefy załadunku nie mogą mieć negatywnego wpływu na schemat przepływu powietrza,

— nieuszczelnione pojemniki (takie jak częściowo zakorkowane fiolki) są utrzymywane w warunkach klasy A i oddzielone od operatorów za pomocą technologii barier fizycznych lub innych odpowiednich środków,

— w przypadku gdy zamknięcie korkami nie zostało zakończone przed otwarciem komory liofilizatora, produkt wyjęty z liofilizatora musi pozostać w warunkach klasy A podczas wykonywanych później czynności,

— narzędzia używane podczas załadunku i rozładunku liofilizatora (np. tace, torby, sprzęt do umieszczania, pęsety) muszą być sterylne.

VII.8.

Systemy zamknięte

VII.8.1. Stosowanie systemów zamkniętych może zmniejszyć ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, zanieczyszczenia cząstkami stałymi i zanieczyszczenia chemicznego z otaczającego środowiska. Systemy zamknięte są zawsze projektowane w taki sposób, aby ograniczyć potrzebę ręcznej manipulacji i związane z tym ryzyko.

VII.8.2. Krytyczne znaczenie ma zapewnienie sterylności wszystkich powierzchni kontaktujących się z produktem w systemach zamkniętych używanych do przetwarzania aseptycznego. W związku z tym projekt i wybór każdego systemu zamkniętego stosowanego do przetwarzania aseptycznego musi zapewnić utrzymanie sterylności. Podłączenie sterylnego sprzętu (np. przewodów/orurowania) za końcowym filtrem sterylizującym jest zaprojektowane tak, aby było połączone aseptycznie (np. za pomocą wewnętrznych sterylnych urządzeń przyłączeniowych).

VII.8.3. Stosuje się odpowiednie środki w celu zapewnienia integralności komponentów używanych w połączeniach aseptycznych. Środki, za pomocą których można to osiągnąć, określa się i uwzględnia w strategii kontroli zanieczyszczeń. W szczególności uwzględnia się odpowiednie testy integralności systemu, jeżeli istnieje ryzyko utraty sterylności produktu. Ocena dostawcy obejmuje zestawienie danych w odniesieniu do potencjalnych trybów awarii, które mogą prowadzić do utraty sterylności systemu.

VII.8.4. Środowisko, w którym znajdują się systemy zamknięte, określa się na podstawie projektu tych systemów i prowadzonych procesów. W przypadku przetwarzania aseptycznego i tam, gdzie istnieje jakiekolwiek ryzyko, że integralność systemu może zostać naruszona, system musi znajdować się w klasie A. Jeśli można wykazać, że system zachowuje integralność przy każdym użyciu (np. poprzez próby ciśnieniowe lub monitorowanie), można zastosować sklasyfikowany obszar o niższej klasie czystości. Przeprowadza się dokładną ocenę każdego transferu materiałów pomiędzy sklasyfikowanymi obszarami zgodnie z sekcją III.2 niniejszego załącznika. Jeżeli system zamknięty zostanie otwarty (np. w celu konserwacji linii do wytwarzania produktu luzem), otwarcie systemu wykonuje się w sklasyfikowanym obszarze odpowiednim dla materiałów (np. klasa C w przypadku procesów finalnej sterylizacji lub klasa A w przypadku przetwarzania aseptycznego) lub poddaje się go dalszym operacjom czyszczenia i dezynfekcji (oraz sterylizacji w przypadku procesów aseptycznych).

VII.9.

Systemy jednorazowego użytku (

33

)

VII.9.1. Systemy jednorazowego użytku można stosować do wytwarzania produktów sterylnych jako alternatywę dla sprzętu wielokrotnego użytku. Systemy jednorazowego użytku mogą być pojedynczymi komponentami lub składać się z wielu komponentów, takich jak torby, filtry, rurki, urządzenia przyłączeniowe, zawory, butelki do przechowywania i czujniki. Systemy jednorazowego użytku projektuje się w taki sposób, aby ograniczyć potrzebę manipulacji i złożoność interwencji ręcznych.

VII.9.2. Istnieją określone czynniki ryzyka związane z systemami jednorazowego użytku, które ocenia się w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń, w tym między innymi:

— interakcja między produktem a powierzchnią kontaktującą się z produktem (tj. adsorpcja lub składniki wymywalne (

34

) i składniki ekstrahowalne (

35

)),

— niestabilny charakter systemu w porównaniu ze stałymi systemami wielokrotnego użytku,

— wzrost liczby i złożoności operacji ręcznych (w tym kontroli i obsługi systemu) oraz wykonywanych połączeń,

— złożoność montażu,

— przeprowadzenie testów integralności filtrów sterylizujących przed użyciem i po użyciu,

— możliwość wystąpienia dziur i wycieków,

— możliwość naruszenia systemu w momencie otwarcia opakowania zewnętrznego,

— ryzyko zanieczyszczenia cząstkami stałymi.

VII.9.3. Należy zwalidować procesy sterylizacji systemów jednorazowego użytku i wykazać, że nie mają one negatywnego wpływu na działanie systemu.

VII.9.4. Ocena dostawców systemów jednorazowych, w tym obejmująca proces sterylizacji, ma krytyczne znaczenie przy wyborze i stosowaniu tych systemów. W związku z tym w przypadku sterylnych systemów jednorazowego użytku weryfikację zapewnienia sterylności przeprowadza się w ramach kwalifikacji dostawcy, a dowód sterylizacji każdej jednostki sprawdza się przy odbiorze.

VII.9.5. Adsorpcję i reaktywność produktu z powierzchniami kontaktującymi się z produktem ocenia się w warunkach prowadzenia procesu.

VII.9.6. Ocenia się ekstrahowalne i wymywalne profile systemów jednorazowego użytku oraz ewentualny wpływ na jakość produktu – zwłaszcza gdy system jest wykonany z materiałów na bazie polimerów. W odniesieniu do każdego komponentu przeprowadza się ocenę danych dotyczących profili ekstrahowalnych. W przypadku komponentów uznawanych za obarczone wysokim ryzykiem ze względu na wymywanie, w tym tych, które mogą absorbować przetworzone materiały, lub tych o wydłużonym czasie kontaktu z materiałem, rozważa się ocenę badań profilu wymywalnego, obejmującą kwestie bezpieczeństwa. Jeżeli stosuje się symulowane warunki przetwarzania, muszą one dokładnie odzwierciedlać rzeczywiste warunki przetwarzania i opierać się na przesłankach naukowych.

VII.9.7. Systemy jednorazowego użytku projektuje się w taki sposób, aby zachować integralność podczas całego procesu przetwarzania w zamierzonych warunkach operacyjnych. Istnieje konieczność zwrócenia uwagi na integralność strukturalną komponentów jednorazowego użytku, gdy mogą być one narażone na ekstremalne warunki (np. w trakcie procesów zamrażania i rozmrażania) podczas rutynowego przetwarzania lub transportu, w tym sprawdzenia, czy wewnętrzne sterylne urządzenia przyłączeniowe (zarówno poprzez zgrzewanie, jak i uszczelnienie mechaniczne) zapewniają integralność w tych warunkach.

VII.9.8. Ustanawia się i wdraża kryteria akceptacji w odniesieniu do systemów jednorazowego użytku odpowiadające ryzyku lub krytyczności produktów i związanych z systemami procesów. Przy odbiorze sprawdza się każdą część systemu jednorazowego użytku, aby upewnić się, że została ona wytworzona, przetransportowana i dostarczona zgodnie z zatwierdzoną specyfikacją. Przed użyciem przeprowadza się i dokumentuje kontrolę wzrokową opakowania zewnętrznego (np. wyglądu zewnętrznego kartonu, toreb z produktem), wydruk oznakowań oraz przegląd załączonych dokumentów (np. certyfikatu zgodności i dowodu sterylizacji).

VII.9.9. Krytyczne operacje związane z ręczną obsługą systemu jednorazowego użytku, takie jak montaż i połączenia, podlegają odpowiednim kontrolom i weryfikacji podczas symulacji procesu aseptycznego.

SEKCJA VIII

MONITORING ŚRODOWISKA I PROCESU

VIII.1.

Wymogi ogólne

VIII.1.1. W każdym zakładzie wdraża się program monitoringu środowiska i procesu w celu monitorowania kontroli służących minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zanieczyszczenia cząstkami stałymi. Program, który stanowi część ogólnej strategii kontroli zanieczyszczeń, obejmuje zazwyczaj następujące elementy:

— monitoring środowiska – całkowita liczba cząstek stałych,

— monitoring środowiska i personelu – cząstki ożywione,

— temperaturę, wilgotność względną i inne szczególne właściwości,

— symulację procesu aseptycznego (tylko w przypadku produktów wytwarzanych aseptycznie).

VIII.1.2. Wiarygodność każdego z elementów – rozpatrywanego oddzielnie – systemu monitorowania jest ograniczona. W związku z tym wyniku każdego z opisanych powyżej elementów nie można uznać – samego w sobie – za potwierdzenie aseptyczności. Wyniki wszystkich elementów programu pomagają jednak potwierdzić wiarygodność projektu, walidacji i działania monitorowanego systemu.

VIII.1.3. Informacje pochodzące z programu są wykorzystane do rutynowej certyfikacji/zwolnienia serii oraz do okresowej oceny podczas przeglądu procesu lub w postępowaniach wyjaśniających. Chociaż dotyczy to zarówno sterylizacji finalnej, jak i procesów aseptycznych, uznaje się, że krytyczność wpływu może różnić się w zależności od produktu i rodzaju procesu.

VIII.2.

Monitoring środowiska i procesu

VIII.2.1. Program monitoringu środowiska ma dwojaki cel:

— zapewnienie, by pomieszczenia czyste i sprzęt zapewniający powietrze czyste nadal utrzymywały odpowiednie warunki czystości powietrza, zgodne z wymogami projektowymi i regulacyjnymi,

— skuteczne wykrywanie odchyleń od przyjętych limitów środowiskowych, które z kolei inicjują postępowanie wyjaśniające i ocenę ryzyka w zakresie jakości produktu.

Oceny ryzyka przeprowadza się w celu ustanowienia kompleksowego programu monitoringu środowiska, w ramach którego określa się miejsca pobierania próbek, częstotliwość i metody monitorowania oraz warunki inkubacji (np. czas, temperatura, warunki tlenowe lub beztlenowe). W szczególności ocena ryzyka obejmuje określenie krytycznych miejsc monitorowania i punktów procesu, w których obecność mikroorganizmów może mieć wpływ na jakość produktu (na przykład klasa A, obszary przetwarzania aseptycznego oraz obszary klasy B, które bezpośrednio oddziałują na obszar klasy A).

Oceny ryzyka przeprowadza się na podstawie szczegółowej wiedzy dotyczącej procesu i produktu końcowego, obiektu, sprzętu, krytyczności poszczególnych procesów i etapów, poszczególnych operacji, danych z rutynowego monitoringu środowiska i procesu, danych z kwalifikacji oraz znajomości typowej mikroflory izolowanej ze środowiska. Szczegółowa znajomość tych aspektów jest zatem niezbędna do ustanowienia programu monitoringu środowiska. Uwzględnia się również inne istotne informacje, takie jak badania wizualizacji przepływu powietrza.

Oceny ryzyka są poddawane regularnemu przeglądowi w celu potwierdzenia skuteczności programu monitoringu środowiska w danym zakładzie.

VIII.2.2. Rutynowe monitorowanie pomieszczeń czystych, urządzeń zapewniających powietrze czyste i personelu przeprowadza się „w działaniu” podczas wszystkich krytycznych etapów przetwarzania, w tym konfiguracji sprzętu.

VIII.2.3. Inne właściwości, takie jak temperatura i wilgotność względna, należy utrzymywać w zakresach zgodnych z wymogami dotyczącymi produktu/przetwarzania/personelu i wspierających utrzymanie określonych norm czystości (np. klasy A lub B).

VIII.2.4. Monitorowanie klasy A wykazuje utrzymanie aseptycznych warunków przetwarzania podczas operacji krytycznych. Monitorowanie przeprowadza się w miejscach stwarzających największe ryzyko zanieczyszczenia sterylnych powierzchni sprzętu, pojemników, zamknięć i produktu. Wybór miejsc monitorowania oraz ukierunkowanie i umiejscowienie urządzeń do pobierania próbek muszą być odpowiednie do uzyskania wiarygodnych danych ze stref krytycznych.

VIII.2.5. Metody pobierania próbek nie mogą stwarzać ryzyka zanieczyszczenia podczas działań wytwórczych.

VIII.2.6. Ustala się odpowiednie limity alarmowe i limity działania w odniesieniu do wyników monitorowania zanieczyszczeń cząstkami ożywionymi i całkowitej liczby cząstek stałych. Maksymalne limity działania dla całkowitej liczby cząstek stałych opisano w tabeli 5, a maksymalne limity działania dla cząstek ożywionych przedstawiono w tabeli 6. Można jednak wymagać bardziej rygorystycznych limitów działania wynikających z danych uzyskanych w ramach analizy trendów, charakteru procesu lub określonych w strategii kontroli zanieczyszczeń. Limity alarmowe zarówno dla cząstek ożywionych, jak i całkowitej liczby cząstek stałych ustala się na podstawie wyników testów kwalifikacyjnych pomieszczeń czystych i okresowo poddaje przeglądowi w oparciu o bieżące dane dotyczące trendów.

VIII.2.7. Limity alarmowe dla klasy A (tylko całkowita liczba cząstek stałych), klasy B, klasy C i klasy D ustala się w taki sposób, aby wykrywano niekorzystne trendy (np. szereg zdarzeń lub pojedyncze zdarzenia wskazujące na pogorszenie kontroli środowiska) i im przeciwdziałano.

VIII.2.8. Procedury monitorowania określają sposób przeprowadzania analizy trendu. Trendy obejmują m.in. poniższe elementy:

— zwiększenie liczby odchyleń od limitów działania lub limitów alarmowych,

— następujące po sobie odchylenia od limitów alarmowych,

— regularne, lecz odosobnione odchylenia od limitów działania, które mogą mieć wspólną przyczynę (np. pojedyncze odchylenia, które zawsze występują po planowej konserwacji zapobiegawczej),

— zmiany rodzaju mikroflory i jej liczebności oraz przewaga organizmów konkretnego rodzaju. Szczególną uwagę zwraca się na odzyskane organizmy, które mogą wskazywać na utratę kontroli, pogorszenie czystości lub organizmy, które mogą być trudne do kontrolowania, np. mikroorganizmy tworzące formy przetrwalnikowe i pleśnie.

VIII.2.9. Monitorowanie pomieszczeń czystych klasy C i D „w działaniu” odbywa się na podstawie danych zebranych podczas kwalifikacji i bieżących danych, aby umożliwić skuteczną analizę trendu. Wymogi dotyczące limitów alarmowych i limitów działania będą zależały od charakteru prowadzonych działań. Limity działania mogą być bardziej rygorystyczne niż te wymienione w tabeli 5 i tabeli 6.

VIII.2.10. W przypadku przekroczenia limitów działania wymagane są: przeprowadzenie postępowania wyjaśniającego przyczynę źródłową, ocena potencjalnego wpływu na produkt (w tym serie wytworzone między wykonaniem monitoringu a otrzymaniem wyniku) oraz wdrożenie (w stosownych przypadkach) działań naprawczych i zapobiegawczych.

W przypadku przekroczenia limitów alarmowych obowiązkowe są ocena i działania następcze, w tym rozważenie przeprowadzenia postępowania wyjaśniającego lub podjęcia działań naprawczych w celu uniknięcia dalszego pogorszenia stanu środowiska.

Powyższe musi znajdować odzwierciedlenie w procedurach operacyjnych.

VIII.3.

Monitoring środowiska – całkowita liczba cząstek stałych

VIII.3.1. Ustanawia się program monitorowania całkowitej liczby cząstek stałych w celu uzyskania danych do oceny potencjalnego ryzyka zanieczyszczenia i zapewnienia utrzymania w stanie skwalifikowanym środowiska wytwarzania produktów sterylnych.

VIII.3.2. W tabeli 5 podano limity obowiązujące w przypadku monitoringu środowiska obszarów o poszczególnych klasach czystości pod kątem stężenia cząstek stałych unoszących się w powietrzu.

Tabela 5

Maksymalne dopuszczalne stężenie całkowitej liczby cząstek stałych do celów monitorowania

Klasa

Maksymalne limity całkowitej liczby cząstek stałych ≥ 0,5 μm/m3

Maksymalne limity całkowitej liczby cząstek stałych ≥ 5 μm/m3

„w spoczynku”

„w działaniu”

„w spoczynku”

„w działaniu”

A

3 520

3 520

29

29

B

3 520

352 000

29

2 930

C

352 000

3 520 000

2 930

29 300

D

3 520 000

nie określono z góry (1)

29 300

nie określono z góry (1)

(1) W przypadku klasy D nie określono z góry limitów w stanie „w działaniu”. Producent określa limity w stanie „w działaniu” na podstawie oceny ryzyka i, w stosownych przypadkach, rutynowych danych.

Uwaga 1: limity liczby cząstek stałych podane w tabeli dla stanu „w spoczynku” muszą zostać osiągnięte po czasie „regeneracji” określonym podczas kwalifikacji (zalecany orientacyjny czas trwania wynosi poniżej 20 minut) bez obecności personelu, po zakończeniu działań.

Uwaga 2: sporadyczne wykrycie dużych cząstek stałych, szczególnie ≥ 5 μm, w klasie A może być błędem spowodowanym zakłóceniami elektromagnetycznymi, przypadkowymi rozbłyskami światła, utratą koincydencji itp. Pojawianie się stale lub w kolejnych pomiarach cząstek na niskim poziomie może jednak wskazywać na możliwość zanieczyszczenia i musi zostać zbadane. Zdarzenia takie mogą wskazywać na początki niesprawności systemu filtracji powietrza w pomieszczeniu, awarię sprzętu lub na niewłaściwe praktyki podczas konfiguracji sprzętu i prowadzenia rutynowych działań.

VIII.3.3. W klasie A monitorowanie cząstek stałych prowadzi się przez cały czas trwania operacji krytycznych, w tym w trakcie montażu sprzętu.

VIII.3.4. Obszar klasy A jest monitorowany w sposób ciągły (w przypadku cząstek stałych ≥ 0,5 μm i ≥ 5 μm) i przy odpowiednim natężeniu przepływu próbki (co najmniej 28 litrów (1 stopa3) na minutę), tak aby wychwycić wszystkie interwencje, zdarzenia o charakterze przejściowym i wszelkie pogorszenie pracy systemu. System często koreluje wyniki poszczególnych próbek z limitami alarmowymi i limitami działania z taką częstotliwością, aby można było zidentyfikować wszelkie potencjalne odchylenia i reagować na nie w odpowiednim czasie. W przypadku przekroczenia limitów alarmowych uruchamiają się alarmy. Procedury określają działania, jakie należy podjąć w odpowiedzi na alarm, w tym rozważenie dodatkowego monitorowania mikrobiologicznego.

VIII.3.5. Zaleca się stosowanie podobnego systemu dla obszaru klasy B, chociaż częstotliwość pobierania próbek może zostać zmniejszona. Obszar klasy B jest monitorowany z taką częstotliwością i przy użyciu odpowiedniej wielkości próbki w celu zapewnienia, aby program uwzględniał wzrost poziomu zanieczyszczenia i pogorszenie pracy systemu. W przypadku przekroczenia limitów alarmowych uruchamiają się alarmy.

VIII.3.6. Przy wyborze systemu monitorowania uwzględnia się wszelkie ryzyko stwarzane przez materiały używane w działaniu wytwórczym (np. związane z żywymi organizmami, produktami w postaci proszku lub z produktami radiofarmaceutycznymi), które mogą stwarzać zagrożenie biologiczne, chemiczne lub radiacyjne.

VIII.3.7. W przypadku gdy zanieczyszczenia pochodzące z procesu mogą uszkodzić licznik cząstek stałych lub stwarzają zagrożenie (np. żywe organizmy, produkty w postaci proszku, zagrożenie radiacyjne), stosowana częstotliwość i strategia muszą być odpowiednie do zapewnienia klasyfikacji środowiskowej zarówno przed narażeniem na ryzyko, jak i po narażeniu. W celu zapewnienia kompleksowego monitorowania procesu w stosownych przypadkach rozważa się zwiększenie monitorowania cząstek ożywionych. Monitorowanie przeprowadza się również podczas symulowanych operacji w odpowiednich odstępach czasu. Zdefiniowane podejście stanowi część strategii kontroli zanieczyszczeń.

VIII.3.8. Wielkość próbek pobieranych w ramach monitorowania przy użyciu systemów zautomatyzowanych wynika zwykle z częstotliwości pobierania próbek stosowanego systemu. Nie jest konieczne, aby objętość próbki była taka sama jak w przypadku formalnej klasyfikacji pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających powietrze czyste. Objętość próbek pobieranych w ramach monitorowania musi być uzasadniona.

VIII.4.

Monitoring środowiska i personelu – cząstki ożywione

VIII.4.1. W przypadku wykonywania operacji aseptycznych monitorowanie mikrobiologiczne prowadzi się z dużą częstotliwością, z zastosowaniem łącznie kombinacji następujących metod: płytek sedymentacyjnych, pobierania objętościowych próbek powietrza oraz próbki z rękawic, odzieży i powierzchni (np. wymazy lub płytki odciskowe). W szczególności:

— monitorowanie cząstek ożywionych prowadzi się również w pomieszczeniach czystych, gdy nie są prowadzone rutynowe działania wytwórcze (np. po dezynfekcji, przed rozpoczęciem wytwarzania, po zakończeniu wytwarzania serii i po przestojach) oraz w powiązanych pomieszczeniach, które nie były wykorzystywane, w celu wykrycia ewentualnego zanieczyszczenia, które może mieć wpływ na system kontroli pomieszczeń czystych. W celu weryfikacji skuteczności działań naprawczych (np. czyszczenia i dezynfekcji) podjętych po wystąpieniu incydentu można przeprowadzić dodatkowe pobieranie próbek z innych punktów,

— monitorowanie cząstek ożywionych w powietrzu w klasie A (np. metodą płytek sedymentacyjnych lub pobierania objętościowych próbek powietrza) prowadzi się przez cały czas trwania operacji krytycznych, także w trakcie wykonywania montażu sprzętu (montażu aseptycznego) i przetwarzania krytycznego. Zaleca się rozważenie podobnego podejścia w przypadku pomieszczenia czystego klasy B na podstawie ryzyka wpływu na przetwarzanie aseptyczne. Monitorowanie przeprowadza się w taki sposób, aby wychwycić wszystkie interwencje, zdarzenia o charakterze przejściowym i wszelkie pogorszenie pracy systemu oraz uniknąć wszelkiego ryzyka spowodowanego interwencjami w ramach operacji monitorowania.

Zastosowaną metodę pobierania próbek uzasadnia się w strategii kontroli zanieczyszczeń i wykazuje, że nie ma ona szkodliwego wpływu na schematy przepływu powietrza w klasach A i B. Powierzchnie pomieszczeń czystych i sprzętu podlegają monitorowaniu po zakończeniu operacji.

VIII.4.2. Monitorowanie personelu przeprowadza się na podstawie oceny ryzyka, w której ocenia się miejsca pobierania próbek, rodzaj i częstotliwość monitorowania w oparciu o przeprowadzone działania i bliskość stref krytycznych. Zasadnicze znaczenie ma monitorowanie mikrobiologiczne personelu w obszarach klas A i B. W przypadku gdy operacje mają charakter ręczny (np. aseptyczna formulacja lub aseptyczne napełnianie) większy nacisk kładzie się na monitorowanie mikrobiologiczne odzieży, a wdrożone środki monitorowania muszą być uzasadnione w strategii kontroli zanieczyszczeń.

VIII.4.3. Monitorowanie obejmuje pobieranie próbek od personelu w regularnych odstępach czasu w trakcie procesu. Pobieranie próbek od personelu przeprowadza się w taki sposób, aby nie zagrażało to procesowi. Szczególną uwagę zwraca się na monitorowanie personelu wykonującego interwencje krytyczne (co najmniej rękawice, ale inne części odzieży również mogą wymagać monitorowania stosownie do procesu) oraz przy każdym opuszczeniu pomieszczeń czystych klasy B (rękawice i odzież).

VIII.4.4. W przypadku gdy monitorowanie rękawic odbywa się po interwencjach krytycznych, konieczna jest wymiana rękawic zewnętrznych przed kontynuowaniem działania. W przypadku gdy po interwencjach krytycznych wymagane jest monitorowanie odzieży, odzież wymienia się przed dalszym działaniem w pomieszczeniu czystym.

VIII.4.5. W przypadku gdy monitorowanie jest prowadzone przez personel produkcyjny rutynowo, proces ten podlega regularnemu nadzorowi jednostki ds. jakości.

VIII.4.6. Producenci mogą rozważyć wprowadzenie odpowiednich alternatywnych systemów monitorowania, takich jak szybkie metody, w celu szybszego wykrywania problemów związanych z zanieczyszczeniem mikrobiologicznym i zmniejszenia ryzyka dla produktu. Te szybkie i zautomatyzowane metody monitorowania mikrobiologicznego mogą zostać przyjęte po wykazaniu w drodze walidacji ich równoważności lub wyższości w stosunku do ustalonych metod.

VIII.4.7. Wprowadza się procedury oceny i interpretacji odpowiednich działań (w razie potrzeby) w świetle wyników uzyskanych w ramach pobierania próbek. Muszą być dostępne dane potwierdzające efektywność odzysku wybranych metod pobierania próbek. Limity działania w odniesieniu do zanieczyszczenia cząstkami ożywionymi przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Maksymalne limity działania w odniesieniu do zanieczyszczenia cząstkami ożywionymi

Klasa

Próbka powietrza

jtk /m3

Płytki sedymentacyjne (średnica 90 mm) jtk/4 godziny (1)

Płytki odciskowe (średnica 55 mm), jtk/płytkę (2)

Odciski palców, w tym 5 palców obydwu dłoni, jtk/rękawicę

A

Brak wzrostu (3)

B

10

5

5

5

C

100

50

25

– D

200

100

50

– (1)

— Płytki sedymentacyjne są wystawione na działanie powietrza w obszarach klasy A i B przez czas trwania operacji (w tym konfiguracji sprzętu) i zmieniane zgodnie z wymogami po maksymalnie 4 godzinach (czas ekspozycji opiera się na walidacji, w tym badaniach odzysku, i nie może mieć negatywnego wpływu na odpowiedniość zastosowanych podłoży).

— W obszarach klas C i D czas ekspozycji (maksymalnie 4 godziny) i częstotliwość opierają się na zasadach zarządzania ryzykiem w zakresie jakości.

— Pojedyncze płytki sedymentacyjne mogą być wystawione na działanie powietrza krócej niż 4 godziny.

(2) Limity dla płytek odciskowych dotyczą sprzętu, pomieszczeń i odzieży w obszarach klas A i B. Rutynowe monitorowanie odzieży w obszarach klas C i D nie jest zwykle wymagane, w zależności od ich funkcji.

(3) Każdy wzrost stwierdzony w klasie A powinien powodować wszczęcie postępowania wyjaśniającego.

Uwaga 1: rodzaje metod monitorowania wymienione w tabeli powyżej podano jako przykłady, a inne metody mogą być stosowane pod warunkiem, że są w stanie dostarczyć informacji w całym procesie krytycznym, w którym produkt może zostać zanieczyszczony (np. aseptyczny montaż linii, przetwarzanie aseptyczne, napełnianie i załadunek liofilizatora).

Uwaga 2: w całym dokumencie limity określa się przy użyciu jednostki jtk. Jeżeli stosuje się inne lub nowe technologie, które przedstawiają wyniki w sposób inny niż przy użyciu jednostki jtk, producent ma obowiązek naukowo uzasadnić zastosowane limity i w miarę możliwości skorelować je z limitami wyrażonymi w jtk.

VIII.4.8. Mikroorganizmy wykryte w obszarach klasy A i B są identyfikowane do poziomu gatunku oraz ocenia się ich potencjalny wpływ na jakość produktu (w przypadku każdej odnośnej serii) oraz ogólny stan kontroli. Identyfikację mikroorganizmów wykrytych w obszarach klasy C i D uwzględnia się, w stosownych przypadkach, w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń (np. w przypadku przekroczenia limitów działania lub limitów alarmowych) lub w następstwie izolacji organizmów, które mogą wskazywać na utratę kontroli lub pogorszenie stanu czystości, lub izolacji organizmów, które mogą być trudne do skontrolowania, takich jak mikroorganizmy tworzące przetrwalniki oraz pleśnie, oraz z częstotliwością wystarczającą do utrzymania obecnego poziomu wiedzy na temat typowej flory w tych obszarach.

VIII.5.

Symulacja procesu aseptycznego (znana również jako napełnianie podłoża) (

36

)

VIII.5.1. Okresowa weryfikacja skuteczności środków kontroli stosowanych w odniesieniu do przetwarzania aseptycznego obejmuje symulację procesu aseptycznego z wykorzystaniem sterylnego podłoża lub surogatu produktu. Wybór podłoża lub surogatów dokonywany jest w oparciu o zdolność podłoża lub surogatu do odwzorowania właściwości fizycznych produktu stwarzających ryzyko dla sterylności produktu w trakcie procesu aseptycznego. W przypadku gdy etapy przetwarzania mogą pośrednio wpływać na żywotność jakiegokolwiek wprowadzonego zanieczyszczenia mikrobiologicznego (np. aseptycznie produkowane formy półstałe, proszki, materiały stałe, mikrosfery, liposomy i inne formulacje, w których produkt jest chłodzony, ogrzewany lub liofilizowany) opracowuje się alternatywne procedury, które jak najdokładniej odwzorowują te działania. W przypadku gdy surogaty materiałów, takie jak bufory, są wykorzystywane w częściach symulacji procesu aseptycznego, nie mogą one hamować wzrostu potencjalnego zanieczyszczenia.

Symulacja procesu aseptycznego nie jest podstawowym sposobem walidacji procesu aseptycznego lub aspektów tego procesu. Skuteczność procesu aseptycznego określa się poprzez projektowanie procesów i kontrole wewnątrzprocesowe, szkolenia oraz ocenę danych z monitorowania.

VIII.5.2. Symulacja procesu aseptycznego musi jak najdokładniej odwzorowywać rutynowy proces wytwarzania aseptycznego i obejmować wszystkie krytyczne etapy wytwarzania, w szczególności:

a) symulacja procesu aseptycznego obejmuje ocenę wszystkich czynności aseptycznych przeprowadzonych po cyklach sterylizacji i dekontaminacji materiałów wykorzystywanych w procesie do momentu końcowego uszczelnienia pojemnika;

b) w przypadku formulacji niepodlegających filtracji ocenia się wszystkie dodatkowe czynności aseptyczne;

c) w przypadku gdy wytwarzanie aseptyczne odbywa się w atmosferze obojętnej, podczas symulacji procesu gaz obojętny zastępuje się powietrzem, chyba że jest planowana symulacja w warunkach beztlenowych;

d) w przypadku procesów, w których następuje dodawanie sterylnych proszków, stosuje się surogat materiału w takich samych pojemnikach jak te używane w ocenianym procesie;

e) unika się oddzielnych symulacji poszczególnych operacji jednostkowych (np. procesów suszenia, mieszania, mielenia i podziału sterylnych proszków). Każde zastosowanie oddzielnych symulacji musi być poparte udokumentowanym uzasadnieniem i zapewniać, by sumaryczny wynik uzyskany z poszczególnych symulacji w pełni odzwierciedlał cały proces;

f) procedura symulacji procesu w odniesieniu do produktów liofilizowanych uwzględnia cały łańcuch przetwarzania aseptycznego, w tym napełnianie, transport, załadunek, reprezentatywny czas przebiegu procesu w komorze, rozładunek i szczelne zamykanie pojemników w określonych, udokumentowanych i uzasadnionych warunkach odzwierciedlających parametry operacyjne najgorszego przypadku;

g) symulacja procesu liofilizacji odwzorowuje wszystkie aspekty procesu, z wyjątkiem tych, które mogą mieć wpływ na żywotność lub odzysk zanieczyszczeń. Na przykład unika się przegrzewania lub faktycznego zamrażania roztworu. Czynniki, które należy uwzględnić przy określaniu projektu symulacji procesu aseptycznego, obejmują, w stosownych przypadkach:

— zastosowanie powietrza zamiast azotu lub innych gazów procesowych do przerwania próżni,

— odtworzenie maksymalnego odstępu czasu między sterylizacją liofilizatora a jego użyciem,

— odtworzenie maksymalnego odstępu czasu między filtracją a liofilizacją,

— ilościowe aspekty w warunkach najgorszego przypadku, np. załadunek największej liczby tac, odtworzenie najdłuższego okresu załadunku, gdy komora jest otwarta na wpływ środowiska.

VIII.5.3. Symulacja procesu aseptycznego uwzględnia manipulacje i interwencje aseptyczne, o których wiadomo, że występują podczas normalnej produkcji, jak również w warunkach najgorszego przypadku, a także następujące elementy:

a) interwencje rutynowe i interwencje korygujące reprezentatywne dla procesu rutynowego prowadzone są w ten sam sposób i z podobną częstotliwością jak w rutynowym procesie aseptycznym;

b) uwzględnienie i częstotliwość interwencji w symulacji procesu aseptycznego opiera się na ocenie ryzyka stwarzanego dla sterylności produktu.

VIII.5.4. Symulacja procesu aseptycznego nie może być wykorzystywana do uzasadnienia praktyk stwarzających niepotrzebne ryzyko zanieczyszczenia.

VIII.5.5. Następujące elementy mają istotne znaczenie dla opracowania planu symulacji procesu aseptycznego:

a) określenie warunków najgorszego przypadku obejmujących odpowiednie zmienne, takie jak wielkość pojemnika i prędkość linii, oraz ich wpływu na proces. Wynik oceny uzasadnia wybrane zmienne;

b) identyfikacja reprezentatywnych rozmiarów kombinacji pojemników/zamknięć, które mają być stosowane do celów walidacji. W przypadku walidacji tej samej konfiguracji pojemnika/zamknięcia w odniesieniu do różnych produktów można rozważyć zastosowanie reguł określania grup lub macierzy, jeżeli równoważność procesu jest naukowo uzasadniona;

c) określenie maksymalnych dopuszczalnych czasów przechowywania produktu i sprzętu narażonych na działanie środowiska podczas procesu aseptycznego;

d) określenie objętości napełnianego pojemnika, która musi być wystarczająca do zapewnienia kontaktu podłoża ze wszystkimi powierzchniami sprzętu i komponentów, które mogą bezpośrednio zanieczyścić produkt. Stosowana objętość musi również zapewniać wystarczającą przestrzeń, aby wspierać potencjalny wzrost mikroorganizmów i umożliwiać wykrycie zmętnienia podczas kontroli;

e) zastąpienie gazu obojętnego stosowanego w rutynowym procesie wytwarzania aseptycznego przy użyciu powietrza, chyba że przewiduje się symulację w warunkach beztlenowych. W takim przypadku za właściwe uznaje się uwzględnienie sporadycznych symulacji w warunkach beztlenowych w ogólnej strategii walidacji;

f) wybrane podłoże musi zapewnić warunki do wzrostu określonej grupy mikroorganizmów odniesienia opisanych w obowiązującej monografii odpowiedniej farmakopei oraz odpowiednio reprezentatywnych izolatów miejscowych (

37

);

g) metoda wykrywania zanieczyszczenia mikrobiologicznego musi być naukowo uzasadniona, aby zapewnić wiarygodne wykrycie zanieczyszczenia;

h) symulacja procesu musi trwać wystarczająco długo, aby sprawdzić proces, operatorów wykonujących interwencje, wpływ pracy zmianowej i odpowiedniość środowiska przetwarzania;

i) w przypadku zróżnicowanej lub wydłużonej pracy zmianowej producenta symulacja procesu aseptycznego musi uwzględniać czynniki specyficzne dla takiej pracy, która może stanowić ryzyko dla sterylności produktu, np. maksymalny czas przebywania operatora w pomieszczeniu czystym;

j) symulowanie rutynowych przerw w procesie wytwarzania aseptycznego (np. wymiana operatorów w ramach pracy zmianowej, załadunek zbiorników dozujących, wprowadzenie dodatkowego sprzętu);

k) zapewnienie monitoringu środowiska zgodnie z wymogami dotyczącymi rutynowego procesu wytwarzania i przez cały czas trwania symulacji procesu;

l) w przypadku wytwarzania kampanijnego, takiego jak z zastosowaniem technologii barierowych lub wytwarzania sterylnych substancji czynnych, uwzględnia się zaprojektowanie i przeprowadzenie symulacji procesu w taki sposób, aby symulować ryzyko związane z początkowym, jak i końcowym etapem wytwarzania kampanijnego oraz aby wykazać, że czas trwania takiego wytwarzania nie stanowi żadnego ryzyka;

m) przeprowadzenie „symulacji procesu aseptycznego pod koniec produkcji lub wytwarzania kampanijnego” można wykorzystać jako dodatkową gwarancję; takie podejście nie może jednak zastąpić rutynowej symulacji procesu aseptycznego.

VIII.5.6. W przypadku sterylnych substancji czynnych wielkość serii musi być wystarczająco duża, aby odzwierciedlać rutynową operację, umożliwić przeprowadzenie symulacji w warunkach najgorszego przypadku oraz obejmować wszystkie powierzchnie, które mogą mieć kontakt z produktem sterylnym. Ponadto wszystkie materiały stosowane do symulacji (surogat lub podłoże) podlegają ocenie mikrobiologicznej. Materiały stosowane do symulacji muszą być wystarczające do zapewnienia solidności oceny symulowanego procesu i nie mogą zagrażać odzyskowi mikroorganizmów.

VIII.5.7. Symulację procesu aseptycznego przeprowadza się w ramach walidacji wstępnej, przy czym co najmniej trzy kolejne zakończone pozytywnie badania symulacyjne obejmują wszystkie zmiany robocze, na których może wystąpić proces aseptyczny. Ponadto symulacja procesu aseptycznego jest również obowiązkowa po wszelkich istotnych modyfikacjach praktyk operacyjnych, obiektu, usług lub sprzętu, które mogą mieć wpływ na zapewnienie sterylności produktu (np. modyfikacja systemu HVAC, sprzętu, procesu, liczby zmian roboczych lub liczby personelu lub po poważnym wyłączeniu obiektu). Ponadto symulację procesu aseptycznego (ponowną walidację okresową) powtarza się zazwyczaj dwa razy w roku (co około sześć miesięcy) w odniesieniu do każdego procesu aseptycznego, każdej linii napełniania i każdej zmiany roboczej. Każdy operator uczestniczy w co najmniej jednej pozytywnie zakończonej symulacji procesu aseptycznego w roku. Rozważa się przeprowadzenie symulacji procesu aseptycznego po wytworzeniu ostatniej serii przed wyłączeniem obszaru wytwarzania, przed długimi okresami przerwy produkcyjnej lub przed likwidacją (tj. ostatecznym usunięciem z procesu wytwarzania) lub przeniesieniem linii produkcyjnej.

VIII.5.8. W przypadku działań wykonywanych ręcznie (np. aseptycznej formulacji lub aseptycznego napełniania) każdy typ pojemnika, zamknięcia pojemnika i sprzętu musi zostać wstępnie zwalidowany z udziałem każdego operatora w co najmniej trzech kolejnych pozytywnie zakończonych symulacjach procesu aseptycznego i ponownie zwalidowany za pomocą jednej symulacji procesu aseptycznego co około sześć miesięcy w odniesieniu do każdego operatora. Wielkość serii wytworzona w ramach symulacji procesu aseptycznego musi odzwierciedlać wielkość serii stosowanej w rutynowym procesie wytwarzania aseptycznego.

VIII.5.9. Liczba jednostek przetworzonych (napełnionych) na potrzeby symulacji procesu aseptycznego musi być wystarczająca do skutecznej symulacji wszystkich działań, które są reprezentatywne dla procesu wytwarzania aseptycznego. Uzasadnienie liczby jednostek, które należy napełnić, uwzględnia się w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń. Zazwyczaj napełnia się co najmniej 5 000 –10 000 jednostek. W przypadku małych serii (np. mniej niż 5 000 jednostek) liczba pojemników stosowanych do symulacji procesu aseptycznego musi być co najmniej równa wielkości serii produkcyjnej.

VIII.5.10. Napełnione jednostki w ramach symulacji procesu aseptycznego są wstrząsane, wirowane lub odwracane przed inkubacją, aby zapewnić kontakt podłoża ze wszystkimi powierzchniami wewnętrznymi pojemnika. Wszystkie integralne jednostki z symulacji procesu aseptycznego są inkubowane i oceniane, w tym jednostki z wadami bez krytycznego wpływu na integralność pojemnika (np. te z wadami kosmetycznymi) lub te, które przeszły pozytywnie nieniszczące kontrole wewnątrzprocesowe.

Jeżeli jednostki są odrzucane podczas symulacji procesu i nie są inkubowane, są one porównywalne z jednostkami odrzuconymi podczas rutynowego napełniania, ale tylko wtedy, gdy standardowe procedury operacyjne mające zastosowanie do produkcji określają, że jednostki muszą zostać usunięte w tych samych okolicznościach (tj. rodzaj interwencji, umiejscowienie na linii, określona liczba usuniętych jednostek). W żadnym wypadku nie można usuwać większej liczby jednostek podczas interwencji związanej z napełnianiem podłoża niż podczas cyklu produkcyjnego. Przykładem mogą być te jednostki, które należy odrzucić podczas rutynowej produkcji po procesie konfiguracji lub w następstwie określonego rodzaju interwencji.

VIII.5.11. W przypadku gdy proces wytwarzania obejmuje materiały, które mają kontakt z powierzchnią produktu, ale są następnie odrzucane (np. odpłukiwane produkty), odrzucany materiał musi być symulowany za pomocą podłoża i inkubowany w ramach symulacji procesu aseptycznego, chyba że można wyraźnie wykazać, że ten proces usuwania odpadów nie ma wpływu na sterylność produktu.

VIII.5.12. Napełnione jednostki w ramach symulacji procesu aseptycznego inkubuje się w przezroczystym pojemniku, aby umożliwić wzrokowe wykrycie wzrostu mikroorganizmów. W przypadku gdy pojemnik nie jest przezroczysty (np. szkło bursztynowe, nieprzezroczyste tworzywa sztuczne) może być zastąpiony przez przezroczysty pojemnik o identycznej konfiguracji, aby umożliwić wykrywanie zanieczyszczeń. W przypadku braku możliwości zastąpienia pojemnika przez przezroczysty pojemnik o identycznej konfiguracji opracowuje się i weryfikuje odpowiednią metodę wykrywania wzrostu mikroorganizmów. Mikroorganizmy wyizolowane z zanieczyszczonych jednostek należy w miarę możliwości identyfikować do poziomu gatunku, aby pomóc w określeniu prawdopodobnego źródła zanieczyszczenia.

VIII.5.13. Napełnione jednostki w ramach symulacji procesu aseptycznego inkubuje się bez zbędnej zwłoki, aby osiągnąć jak najlepszy odzysk potencjalnego zanieczyszczenia. Wybór warunków i czasu trwania inkubacji musi zostać naukowo uzasadniony i zwalidowany w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu czułości metody wykrywania zanieczyszczeń mikrobiologicznych.

VIII.5.14. Po zakończeniu inkubacji napełnione jednostki w ramach symulacji procesu aseptycznego są kontrolowane przez personel, który został odpowiednio przeszkolony i ma kwalifikacje w zakresie wykrywania zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Kontrolę taką przeprowadza się w warunkach umożliwiających wykrycie wszelkich zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Ponadto próbki napełnionych jednostek poddaje się kontroli dodatniej poprzez inokulację przy użyciu odpowiedniego zakresu organizmów referencyjnych i reprezentatywnych miejscowych izolatów.

VIII.5.15. Celem jest zerowy wzrost mikroorganizmów. Każdą zanieczyszczoną jednostkę uznaje się za nieudaną symulację procesu aseptycznego i podejmuje następujące działania:

a) przeprowadza się postępowanie wyjaśniające w celu ustalenia najbardziej prawdopodobnej przyczyny źródłowej;

b) określa się i wdraża odpowiednie środki naprawcze;

c) przeprowadza się wystarczającą liczbę udanych, kolejnych powtórzeń symulacji procesu aseptycznego (zwykle minimum trzy) w celu wykazania, że proces ponownie jest pod kontrolą;

d) dokonuje się niezwłocznego przeglądu wszystkich odpowiednich zapisów dotyczących aseptycznego wytwarzania od ostatniej pozytywnie zakończonej symulacji procesu aseptycznego. Wynik przeglądu obejmuje ocenę ryzyka potencjalnych naruszeń w seriach wytworzonych od ostatniej pozytywnie zakończonej symulacji procesu aseptycznego. Ponadto wszystkie inne serie niezwolnione do obrotu muszą być objęte zakresem postępowania. W każdej decyzji dotyczącej statusu zwolnienia uwzględnia się wyniki postępowania;

e) wszystkie produkty wytworzone na linii, w przypadku której uzyskano negatywny wynik symulacji procesu, poddaje się kwarantannie do czasu pomyślnego usunięcia przyczyny takiego wyniku;

f) jeżeli w wyniku postępowania wyjaśniającego wskazano, że przyczyna źródłowa negatywnego wyniku była związana z działaniem operatora, wprowadza się środki ograniczające działania tego operatora do czasu jego ponownego przeszkolenia i ponownej kwalifikacji;

g) wznowienie produkcji dopuszczalne jest wyłącznie po pozytywnym zakończeniu ponownej walidacji.

VIII.5.16. Wszystkie symulacje procesu aseptycznego muszą być w pełni udokumentowane i obejmować uzgodnienie przetwarzanych jednostek (np. jednostek napełnionych, inkubowanych i niepoddanych inkubacji). W dokumentacji podaje się uzasadnienie dotyczące jednostek napełnionych i niepoddanych inkubacji. Rejestruje się wszystkie interwencje przeprowadzone podczas symulacji procesu aseptycznego, w tym czas rozpoczęcia i zakończenia każdej interwencji oraz zaangażowane osoby. Wszystkie dane z monitorowania mikrobiologicznego oraz inne dane z badań rejestruje się w zapisie produkcji serii w ramach symulacji procesu aseptycznego.

VIII.5.17. Symulację procesu aseptycznego przerywa się wyłącznie w okolicznościach, w których pisemne procedury wymagają jednakowego postępowania w przypadku serii komercyjnych. W takich przypadkach przeprowadza się postępowanie wyjaśniające i dokumentuje jego przebieg.

VIII.5.18. Walidację procesu aseptycznego powtarza się, gdy dany proces aseptyczny nie był prowadzony przez dłuższy czas lub gdy nastąpiła zmiana w procesie, sprzęcie, procedurach lub środowisku, która może potencjalnie wpłynąć na proces aseptyczny, lub gdy dodano nowe pojemniki na produkty lub kombinacje zamknięć pojemników.

SEKCJA IX

KONTROLA JAKOŚCI

IX.1. Dostępny musi być personel posiadający odpowiednie przeszkolenie i doświadczenie w zakresie mikrobiologii, zapewniania sterylności i znajomości procesów w celu wsparcia opracowywania działań w zakresie wytwarzania, systemu monitoringu środowiska i wszelkich postępowań wyjaśniających mających na celu ocenę wpływu zdarzeń powiązanych mikrobiologicznie na bezpieczeństwo produktu sterylnego.

IX.2. Specyfikacje dotyczące surowców, komponentów i produktów obejmują wymogi dotyczące limitów mikrobiologicznych, cząstek stałych i endotoksyn/pirogenów, jeżeli zostanie to uznane za konieczne, biorąc pod uwagę dane z monitorowania i ogólną strategię kontroli zanieczyszczeń.

IX.3. Badanie obciążenia biologicznego przeprowadza się w przypadku każdej serii zarówno w odniesieniu do produktu napełnionego aseptycznie, jak i produktów sterylizowanych finalnie, a wyniki uwzględnia się w ramach końcowego przeglądu serii. Limity obciążenia biologicznego bezpośrednio przed końcowym filtrem sterylizującym lub procesem sterylizacji finalnej ustala się z uwzględnieniem efektywności stosowanej metody. Próbki pobiera się w taki sposób, aby były reprezentatywne dla najgorszego przypadku (np. na koniec czasu wstrzymania procesu). W przypadku ustawienia parametrów sterylizacji na poziomie gwarantującym całkowite zniszczenie drobnoustrojów (

38

) dla produktów sterylizowanych finalnie obciążenie biologiczne monitoruje się w określonych odstępach czasowych.

IX.4. W przypadku produktów dopuszczonych do zwalniania parametrycznego opracowuje się uzupełniający program monitorowania obciążenia biologicznego napełnionego produktu przed rozpoczęciem cyklu sterylizacji, a w odniesieniu do każdej serii przeprowadza się badanie obciążenia biologicznego. Miejsca pobierania próbek napełnionych jednostek przed sterylizacją opierają się na najgorszym przypadku i muszą być reprezentatywne dla danej serii. Identyfikuje się wszelkie organizmy wykryte podczas badania obciążenia biologicznego i określa ich wpływ na skuteczność procesu sterylizacji. W stosownych przypadkach monitoruje się również poziom endotoksyn/pirogenów.

IX.5. Badanie sterylności zastosowane w odniesieniu do produktu gotowego podlega walidacji dla danego produktu. Badanie to jest tylko ostatnim z szeregu krytycznych środków kontroli, za pomocą których zapewnia się sterylność, i nie może być stosowane do zapewnienia sterylności produktu, który nie spełnia odpowiednich parametrów projektowych, proceduralnych lub walidacyjnych.

IX.6. Badanie sterylności przeprowadza się w warunkach aseptycznych. Ponadto próbki pobrane do badania sterylności muszą być reprezentatywne dla całej serii, a w szczególności muszą obejmować próbki pobrane z części serii uznanych za najbardziej narażone na ryzyko zanieczyszczenia, na przykład:

— w przypadku produktów, które zostały napełnione aseptycznie, próbki obejmują pojemniki napełnione na początku i na końcu serii. Pobieranie dodatkowych próbek rozważa się na podstawie ryzyka (np. po interwencjach krytycznych),

— w przypadku produktów, które zostały poddane sterylizacji cieplnej w pojemnikach końcowych, pobrane próbki muszą być reprezentatywne dla lokalizacji najgorszego przypadku (np. z potencjalnie najchłodniejszej lub najwolniej nagrzewającej się części każdego wsadu),

— w przypadku produktów, które zostały poddane liofilizacji, próbki pobiera się z różnych wsadów liofilizatora.

Uwaga: w przypadku gdy proces wytwarzania prowadzi do powstania podserii (np. w przypadku produktów sterylizowanych finalnie), pobiera się próbki z każdej podserii i przeprowadza badanie sterylności dla każdej z nich. W stosownych przypadkach rozważa się przeprowadzenie oddzielnych badań dla innych parametrów produktu gotowego.

IX.7. Jeżeli uzyskanie wyników badania sterylności przed zwolnieniem nie jest możliwe, ponieważ okres trwałości produktu jest zbyt krótki, wymagane są naukowe uzasadnienie i dokumentacja dodatkowych kontroli wewnątrzprocesowych oraz monitorowania lub alternatywnych metod badawczych wdrożonych w celu ograniczenia zidentyfikowanego ryzyka.

IX.8. Żaden proces dekontaminacji zewnętrznych powierzchni opakowań próbek do badania sterylności (np. z zastosowaniem nadtlenku wodoru, promieniowania ultrafioletowego) nie może mieć negatywnego wpływu na czułość metody badawczej lub miarodajność próbki.

IX.9. Podłoża wykorzystywane w badaniach produktu są poddawane kontroli jakości przed użyciem zgodnie z wymogami określonymi w farmakopei. Podłoża wykorzystywane do monitoringu środowiska i symulacji procesu aseptycznego bada się pod kątem stymulacji wzrostu przed użyciem, stosując naukowo uzasadnioną i wyznaczoną grupę mikroorganizmów referencyjnych, w tym odpowiednio reprezentatywne miejscowe izolaty. Badanie kontroli jakości podłoża przeprowadza zazwyczaj użytkownik końcowy. Wszelkie poleganie na badaniach wykonanych w ramach działań zlecanych na zewnątrz lub na badaniach podłoży przeprowadzonych przez dostawców musi być uzasadnione, a warunki transportu i wysyłki należycie uwzględnione.

IX.10. W ramach zwolnienia/certyfikacji serii produktu dokonuje się przeglądu danych z monitoringu środowiska i danych dotyczących trendu generowanych w odniesieniu do sklasyfikowanych obszarów. Dostępna musi być procedura pisemna opisująca działania, które należy podjąć w przypadku stwierdzenia, że dane z monitoringu środowiska nie odpowiadają trendowi lub przekraczają ustalone limity. Jeżeli chodzi o produkty o krótkim okresie trwałości, w przypadku których dane środowiskowe za okres wytwarzania nie są dostępne, wymagany jest przegląd najnowszych dostępnych danych. Ponadto można rozważyć zastosowanie szybkich/alternatywnych metod.

IX.11. W przypadku gdy w procesach wytwarzania stosuje się szybkie i zautomatyzowane metody mikrobiologiczne, metody te muszą zostać zwalidowane w odniesieniu do danych produktów lub procesów.