Załącznik II

I. ZAKRES

I.1. Dodatkowe wymagania określone w niniejszym załączniku mają zastosowanie do wytwarzania, kontroli i badania biologicznych i immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, z wyjątkiem inaktywowanych immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych wytwarzanych z patogenów i antygenów uzyskanych od zwierzęcia lub zwierząt w jednostce epidemiologicznej i stosowanych do leczenia tego zwierzęcia lub tych zwierząt w tej samej jednostce epidemiologicznej lub do leczenia zwierzęcia lub zwierząt w jednostce, co do której stwierdzono powiązanie epidemiologiczne.

W całym załączniku odniesienie do „biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych” lub „leków biologicznych” należy rozumieć jako obejmujące również immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze.

I.2. Antybiotyków zasadniczo nie uznaje się za leki biologiczne. Zaleca się jednak, aby producenci przestrzegali wymogów określonych w niniejszym załączniku w odniesieniu do procedur wytwarzania opisanych w niniejszym dokumencie, które stosuje się do wytwarzania takich weterynaryjnych produktów leczniczych.

I.3 W tabeli 1 przedstawiono rodzaje działań w zakresie wytwarzania, które zasadniczo wchodzą w zakres niniejszego załącznika.

Tabela 1

Rodzaj i źródło materiału

Przykład produktu

Etapy wytwarzania objęte niniejszym załącznikiem zaznaczono kolorem szarym

Wymogi dobrej praktyki wytwarzania (GMP) narastają wraz z postępem procesu wytwarzania – od wczesnych etapów (np. pobieranie materiału biologicznego) aż do etapów końcowych (formulacja, napełnianie). Na wcześniejszych etapach wytwarzania należy przestrzegać co najmniej zasad dobrej praktyki wytwarzania.

Materiał pochodzenia ludzkiego

Enzymy pozyskane z moczu, hormony

Pobieranie materiału (1)

Mieszanie lub wstępne przetwarzanie

Izolacja i oczyszczanie

Formulacja, napełnianie

Materiał pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego (niemodyfikowany genetycznie/nieedytowany)

Heparyny, insulina, enzymy, białka, ekstrakt alergenów, surowice odpornościowe

Pobieranie materiału roślinnego lub zwierzęcego (2)

Cięcie, mieszanie lub wstępne przetwarzanie

Izolacja i oczyszczanie

Formulacja, napełnianie

Wirusy lub bakterie/fermentacja/kultura komórkowa itp.

Szczepionki wirusowe lub bakteryjne; enzymy, białka

Ustanowienie i utrzymanie banku macierzystego komórek, banku roboczego komórek, szczepu macierzystego, posiewowej serii roboczej (3)

Kultura komórkowa lub fermentacja

Inaktywacja w stosownych przypadkach, izolacja i oczyszczanie

Formulacja, napełnianie

Biotechnologia – fermentacja/kultura komórkowa

Produkty rekombinowane, przeciwciało monoklonalne, alergeny, szczepionki

Ustanowienie i utrzymanie banku macierzystego komórek, banku roboczego komórek, szczepu macierzystego, posiewowej serii roboczej (4)

Kultura komórkowa lub fermentacja

Izolacja, oczyszczanie, modyfikacja

Formulacja, napełnianie

Materiał pochodzenia zwierzęcego (genetycznie zmodyfikowany/edytowany)

Białka rekombinowane

Bank macierzysty i roboczy komórek (materiał genetycznie zmodyfikowany/edytowany)

Pobieranie, cięcie, mieszanie lub wstępne przetwarzanie

Izolacja, oczyszczanie, modyfikacja

Formulacja, napełnianie

Materiał pochodzenia roślinnego (genetycznie zmodyfikowany/edytowany)

Białka rekombinowane, szczepionki, alergeny

Bank macierzysty i roboczy komórek (materiał genetycznie zmodyfikowany/edytowany)

Uprawa, zbiór (5)

Ekstrakcja wstępna, izolacja, oczyszczanie, modyfikacja

Formulacja, napełnianie

(1) Należy przestrzegać zasad GMP.

(2) Zakres stosowania zasad GMP – zob. sekcja IV.

(3) Zakres stosowania zasad GMP – zob. sekcja VI.

(4) Zakres stosowania zasad GMP – zob. sekcja VI. Oczekuje się, że roboczy bank komórek będzie utrzymany w środowisku zgodnym z GMP.

(5) Zastosowanie mają normy dobrej praktyki upraw i zbiorów materiałów wyjściowych pochodzenia roślinnego (GACP).

I.4. W przypadkach gdy cały proces – od pozyskiwania/izolacji substancji czynnej ze źródła biologicznego aż do wytwarzania produktu gotowego (np. weterynaryjnych produktów leczniczych składających się z komórek, szczepionek wirusowych, fagów) – jest procesem ciągłym, wymogi niniejszego rozporządzenia mają zastosowanie do całego procesu wytwarzania.

II. PERSONEL

II.1. Personel (w tym osoby zajmujące się czyszczeniem i konserwacją) zatrudniony w obszarach, w których wytwarzane i badane są produkty biologiczne, przechodzi wstępne i okresowe przeszkolenie dotyczące wytwarzanych produktów i odpowiadających im zadań, w tym środków ochrony produktu, personelu i środowiska, a także – w stosownych przypadkach – szkolenie w zakresie mikrobiologii.

II.2. Personel musi być chroniony przed ewentualnym zakażeniem czynnikami biologicznymi stosowanymi w procesie wytwarzania. W przypadku czynników biologicznych, o których wiadomo, że powodują chorobę u ludzi, wprowadza się odpowiednie środki w celu zapobieżenia infekcji personelu pracującego z tymi czynnikami lub zwierzętami doświadczalnymi. W stosownych przypadkach należy zapewnić odpowiednie szczepienia i monitorowanie stanu zdrowia personelu, uwzględniając specyfikę wytwarzanego produktu (np. szczepionka przeciwgruźlicza BCG (

39

), wścieklizna, bruceloza, leptospira, produkty zawierające tuberkulinę) oraz zadania personelu.

II.3. W przypadku zgłoszenia przez personel lub ujawnienia się choroby, która może mieć negatywny wpływ na jakość produktu, należy uniemożliwić dostęp do obszaru produkcyjnego lub obszaru kontroli.

II.4. Jeżeli wymagana jest minimalizacja ryzyka wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego, należy wprowadzić ograniczenia przemieszczania się dla całego personelu (w tym pracowników kontroli jakości, konserwacji i personelu sprzątającego) zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości (

40

). Zgodnie z ogólną zasadą personel nie może przechodzić bezpośrednio z obszarów, w których występuje narażenie na działanie żywych mikroorganizmów, organizmów zmodyfikowanych genetycznie/z edytowanym genomem, toksyn lub zwierząt, do obszarów, w których pracuje się z innymi produktami lub innymi organizmami. Jeżeli taki ruch personelu jest nieunikniony, należy wdrożyć środki kontroli zanieczyszczeń proporcjonalne do poziomu ryzyka.

II.5. Należy wdrożyć odpowiednie środki zapobiegające wynoszeniu czynników biologicznych poza zakład produkcyjny przez personel pełniący rolę potencjalnego nosiciela choroby. W zależności od rodzaju czynnika biologicznego środki takie mogą obejmować całkowitą zmianę odzieży i obowiązkowy prysznic przed opuszczeniem obszaru produkcyjnego.

III. POMIESZCZENIA I SPRZĘT

III.1.

Pomieszczenia

III.1.1. Pomieszczenia muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby można było kontrolować ryzyko dla produktu i ryzyko dla środowiska. Można to osiągnąć przez zastosowanie obszarów chronionych, czystych lub kontrolowanych. W szczególności:

a) praca z żywymi czynnikami biologicznymi o wysokiej patogenności musi odbywać się w obszarach chronionych (w tym m.in. operacje kontroli jakości, badania naukowe i usługi diagnostyczne). Poziom izolacji musi być dostosowany do patogenności danego czynnika;

b) bez uszczerbku dla środków ochronnych, które mogą być wymagane w odniesieniu do niektórych organizmów biologicznych, jak przewidziano w lit. a), produkcja czynników biologicznych może zasadniczo odbywać się w obszarach kontrolowanych, pod warunkiem że jest prowadzona w całkowicie zamkniętym i sterylizowanym sprzęcie, a wszystkie odpowiednie połączenia są wykonane zgodnie z wymogami określonymi w załączniku I;

c) praca z inaktywowanymi czynnikami biologicznymi odbywa się w obszarach czystych. Praca z niezakażonymi komórkami wyizolowanymi z organizmów wielokomórkowych i w stosownych przypadkach z pożywkami sterylizowanymi przez filtrację również odbywa się w obszarach czystych;

d) operacje w układzie otwartym, w których wykorzystywane są produkty lub składniki niepoddawane następnie sterylizacji, w stosownych przypadkach są prowadzone zgodnie z wymogami określonymi w załączniku I;

e) z wyjątkiem operacji mieszania i następującego po nich napełniania (lub gdy stosowane są systemy zamknięte), w pojedynczym obszarze można prowadzić prace tylko z jednym czynnikiem biologicznym w danym czasie;

f) operacje produkcyjne, takie jak utrzymanie komórek, przygotowanie pożywki, hodowla wirusa itp., które mogą spowodować zanieczyszczenie, przeprowadza się w odrębnych obszarach, chyba że można zastosować odpowiednie środki organizacyjne i techniczne w celu zapobieżenia zanieczyszczeniu;

g) obszary produkcyjne, w których stosowane są czynniki biologiczne szczególnie oporne na dezynfekcję (np. bakterie wytwarzające przetrwalniki), muszą być wydzielone i przeznaczone do tego konkretnego celu do czasu inaktywacji czynników biologicznych, chyba że można zastosować odpowiednie środki organizacyjne i techniczne w celu zapobieżenia zanieczyszczeniu.

III.1.2. Elementem strategii kontroli zanieczyszczeń jest dostosowanie poziomu kontroli środowiska pomieszczeń produkcyjnych w zakresie zanieczyszczenia cząstkami stałymi i zanieczyszczenia mikrobiologicznego odpowiednio do wytwarzanej substancji czynnej, produktu pośredniego lub produktu gotowego oraz do etapu produkcji, z uwzględnieniem potencjalnego poziomu zanieczyszczenia materiałów wyjściowych i ryzyka dotyczącego produktu. W stosownych przypadkach, zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości, program monitoringu środowiska zostaje uzupełniony o metody wykrywania obecności określonych mikroorganizmów (żywiciela, drożdży, pleśni, beztlenowców itp.).

III.1.3. Pomieszczenia, w których jest prowadzone wytwarzanie, oraz pomieszczenia służące do przechowywania, procesy i klasyfikacja środowiska muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby zapobiegać zanieczyszczeniu produktów czynnikami zewnętrznymi. W przypadku gdy procesy nie są prowadzone w warunkach zamkniętych, i w związku z tym produkt jest narażony na bezpośredni kontakt ze środowiskiem pomieszczeń (np. podczas uzupełniania substratów komórkowych, pożywek, buforów lub gazów), należy wprowadzić odpowiednie środki kontroli, w tym kontrole inżynieryjne i środowiskowe. Należy stosować przepisy określone w załączniku I, w tym dotyczące wymaganych klas czystości środowiska, oraz związane z nimi środki kontrolne.

III.1.4. Centrale wentylacyjne muszą być zaprojektowane, skonstruowane i konserwowane w sposób minimalizujący ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego między różnymi obszarami wytwarzania, aby zapewnić odpowiednią ochronę w obszarach, w których jest ona potrzebna, a w razie potrzeby mogą być dostosowane do konkretnego obszaru. W oparciu o zasady zarządzania ryzykiem w zakresie jakości należy rozważyć potrzebę użycia systemów wentylacji jednokierunkowej.

III.1.5. W procesach przetwarzania produktów sterylnych wykorzystuje się obszary, w których panuje nadciśnienie, lecz w celu zapewnienia ochrony w określonych obszarach związanych z ekspozycją na patogeny dopuszcza się występowanie podciśnienia. Jeżeli przetwarzanie aseptyczne materiałów, z którymi wiąże się określone ryzyko (np. patogenów), odbywa się w obszarach, w których panuje podciśnienie, lub w komorach bezpieczeństwa biologicznego, należy je otoczyć strefą czystą o odpowiedniej klasie, w której panuje nadciśnienie. Ta kaskada ciśnień musi być jednoznacznie określona i monitorowana w sposób ciągły przy zastosowaniu odpowiednio ustawionej sygnalizacji alarmowej.

III.1.6. Filtry powietrza muszą być hydrofobowe i poddawane walidacji w całym okresie użytkowania w oparciu o badania integralności przeprowadzane w odpowiednich odstępach czasu ustalonych na podstawie zasad zarządzania ryzykiem w zakresie jakości.

III.1.7. Gdy jest to konieczne do wyeliminowania ryzyka zanieczyszczenia, śluzy materiałowe i przebieralnie muszą być wyposażone w mechanizm blokujący lub inny odpowiedni system zapobiegający otwarciu więcej niż jednych drzwi jednocześnie. Przebieralnie muszą być zasilane powietrzem przechodzącym przez filtry i spełniającym te same normy, które obowiązują dla obszaru roboczego, oraz być wyposażone w urządzenia do odprowadzania powietrza zapewniające odpowiednią cyrkulację powietrza, która jest niezależna od tej w obszarze roboczym. Śluzy materiałowe są zazwyczaj wentylowane w ten sam sposób, choć dopuszcza się stosowanie śluz niewentylowanych lub wyposażonych jedynie w wentylację nawiewną.

III.1.8. Systemy odwadniania muszą być zaprojektowane w taki sposób, aby ścieki mogły być skutecznie neutralizowane lub odkażane w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego. Należy przestrzegać lokalnych przepisów w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia środowiska zewnętrznego, które to ryzyko jest związane z zagrożeniem biologicznym wynikającym z charakteru odpadów.

Izolacja od otaczającego środowiska – ochrona

III.1.9. Pomieszczenia chronione muszą być zaprojektowane w sposób zapewniający ich łatwą dezynfekcję i muszą spełniać następujące wymagania:

a) brak bezpośredniego wylotu powietrza na zewnątrz;

b) muszą posiadać wentylację zapewniającą podciśnienie: powietrze jest wywiewane przez filtry HEPA i może być recyrkulowane tylko do tego samego obszaru pod warunkiem ponownej filtracji przez filtry HEPA (zwykle ten warunek jest spełniany dla tego obszaru przez podłączenie instalacji recyrkulującego powietrza do instalacji nawiewnej powietrza, w której znajdują się filtry HEPA). Recyrkulacja powietrza pomiędzy obszarami jest dopuszczalna wyłącznie pod warunkiem, że przechodzi ono przez zainstalowane na wywiewie dwa filtry HEPA, przy czym integralność pierwszego z nich ma być monitorowana w sposób ciągły, oraz istnieją odpowiednie środki umożliwiające bezpieczne odprowadzanie powietrza wywiewanego w przypadku awarii filtra.

Jeżeli przetwarzanie aseptyczne materiałów, z którymi wiąże się określone ryzyko, odbywa się w obszarach, w których panuje podciśnienie, w celu zapewnienia odizolowania, pomieszczenia te należy połączyć ze strefą czystą o odpowiedniej klasie, w której panuje nadciśnienie (np. śluza powietrzna pracująca w nadciśnieniu lub podciśnieniu). Ta kaskada ciśnień musi być jednoznacznie określona i monitorowana w sposób ciągły przy zastosowaniu odpowiednio ustawionej sygnalizacji alarmowej;

c) na zasadzie odstępstwa od lit. b) powietrze z obszarów wytwarzania, w których prowadzi się prace z organizmami egzotycznymi (

41

), musi być odprowadzane przez dwa szeregowo połączone zestawy filtrów HEPA, a powietrze z obszarów produkcyjnych nie może być ponownie wprowadzane do systemu wentylacyjnego;

d) należy wdrożyć system zbierania i dezynfekcji ścieków zawierających zanieczyszczone kondensaty, np. ze sterylizatorów, biogeneratorów itp. Ponadto odpady stałe, w tym także ciała zwierząt, muszą być odkażane, sterylizowane lub spalane, w razie potrzeby. Zanieczyszczone filtry są usuwane w bezpieczny sposób;

e) przebieralnie zaprojektowane i używane jako śluzy w razie potrzeby muszą być wyposażone w umywalki i prysznice. Różnice ciśnień muszą uniemożliwić przepływ powietrza pomiędzy obszarem roboczym a środowiskiem zewnętrznym lub ryzyko zanieczyszczenia odzieży zewnętrznej noszonej poza obszarem roboczym;

f) śluzy materiałowe do transportowania sprzętu muszą być tak skonstruowane, aby nie dochodziło do przepływu zanieczyszczonego powietrza pomiędzy obszarem roboczym a środowiskiem zewnętrznym ani do ryzyka zanieczyszczenia sprzętu w obrębie śluzy. Śluza musi mieć wielkość umożliwiającą skuteczną dekontaminację powierzchni przechodzących przez nią materiałów. Należy rozważyć zainstalowanie automatu czasowego sprzężonego z zamkiem wewnętrznych drzwi śluzy w celu zapewnienia odpowiedniego czasu na skuteczną dekontaminację;

g) w stosownych przypadkach muszą posiadać autoklaw przelotowy do bezpiecznego usuwania odpadów i wprowadzania materiałów sterylnych.

III.1.10. Wdrożone środki i procedury ochrony w celu zapewnienia bezpieczeństwa operatorów i środowiska nie mogą być sprzeczne ze środkami i procedurami wymaganymi w celu zapewnienia jakości produktu.

Obiekt wieloproduktowy

III.1.11. Wytwarzanie leków biologicznych w obiekcie, w którym wytwarza się wiele produktów, jest dozwolone w przypadku wdrożenia odpowiednich środków zapobiegających zanieczyszczeniu krzyżowemu, takich jak:

— środki mające na celu zapobieganie zanieczyszczeniu krzyżowemu obszarów lub sprzętu niezwiązanych z wytwarzaniem (np. stosowanie elementów jednorazowego użytku i rozwiązań technicznych takich jak systemy zamknięte),

— zwalidowane procedury czyszczenia i dekontaminacji stosowane przed późniejszym wytwarzaniem innych produktów, obejmujące również system ogrzewania, wentylacji i klimatyzacji (HVAC),

— monitoring środowiska w przyległych obszarach – podczas wytwarzania oraz po zakończeniu czyszczenia i dekontaminacji – specyficzny dla wytwarzanego mikroorganizmu. Zwraca się szczególną uwagę na ryzyko związane z zastosowaniem określonego sprzętu monitorującego (np. podczas monitoringu cząsteczek w powietrzu) w obszarach pracy z organizmami żywymi lub wytwarzającymi spory,

— kontrole przenoszenia/usuwania produktów, sprzętu, sprzętu pomocniczego (np. służącego do kalibracji i walidacji) oraz przedmiotów jednorazowego użytku w celu uniknięcia zanieczyszczenia innych obszarów, innych produktów lub innych etapów wytwarzania produktu (np. zapobieganie zanieczyszczeniu produktów inaktywowanych lub zawierających toksoidy i produktami nieinaktywowanymi),

— wytwarzanie kampanijne.

W przypadku gdy proces wytwarzania obejmuje wiele małych serii wytwarzanych z różnych materiałów wyjściowych, podczas rozważania akceptacji równoległych prac dla takiego procesu należy uwzględnić takie czynniki jak stan zdrowia dawców oraz ryzyko całkowitej utraty produktu.

III.1.12. W przypadku operacji końcowych (formulacja, napełnianie i pakowanie) ocena konieczności zapewnienia specjalnych obiektów musi również uwzględniać szczególne cechy danego produktu biologicznego oraz cechy innych produktów, w tym wszelkich produktów innych niż biologiczne, wytwarzanych w tym samym obiekcie.

Inne środki kontroli operacji końcowych mogą obejmować konieczność określenia kolejności dodawania, prędkości mieszania, kontroli czasu i temperatury, limitów dotyczących ekspozycji na działanie światła oraz procedur zapewnienia ochrony i procedur czyszczenia na wypadek rozlania.

III.2.

Sprzęt

III.2.1. Sprzęt stosowany podczas prac z żywymi organizmami i komórkami, w tym sprzęt stosowany do pobierania próbek, musi być odpowiedni, aby zapobiec zanieczyszczeniu podczas przetwarzania, ułatwić dekontaminację i sterylizację (w stosownych przypadkach) oraz uniknąć pomylenia różnych organizmów lub produktów.

Szczególną uwagę zwraca się na środki kontroli mające na celu uniknięcie zanieczyszczenia krzyżowego pochodzącego z części sprzętu, które nie są przymocowane, takich jak rury, zawory i filtry (np. odpowiednia identyfikacja ich funkcji).

III.2.2. Sprzęt stosowany do przechowywania czynników lub produktów biologicznych musi być odpowiedni i używany w taki sposób, aby zapobiec ewentualnym pomyłkom. Wszystkie przechowywane materiały muszą być wyraźnie i jednoznacznie oznakowane oraz znajdować się w szczelnych pojemnikach.

III.2.3. W stosownych przypadkach sprzęt wyposaża się w systemy rejestracji lub systemy alarmowe (np. sprzęt wymagający kontroli temperatury). Aby uniknąć awarii, wdraża się system konserwacji zapobiegawczej wraz z analizą trendów zarejestrowanych danych.

III.2.4. Sprzęt zamknięty stosowany jako podstawowy system ochrony jest projektowany i okresowo testowany w celu zapewnienia, aby nie dochodziło do uwolnienia czynników biologicznych do bezpośredniego otoczenia stanowiska pracy. Punkty doprowadzania i odprowadzania gazów muszą być zabezpieczone w taki sposób, aby osiągnąć odpowiedni poziom ochrony, np. przez sterylizację filtrów hydrofobowych. Wprowadzanie lub usuwanie materiału odbywa się za pomocą systemu zamkniętego, który można poddać sterylizacji, lub ewentualnie przy odpowiednim laminarnym przepływie powietrza.

III.2.5. W razie potrzeby sprzęt jest odpowiednio sterylizowany za pomocą zwalidowanej metody. Sprzęt stosowany do oczyszczania, rozdzielania lub zagęszczania jest sterylizowany lub dezynfekowany co najmniej między poszczególnymi zastosowaniami w odniesieniu do różnych produktów. Należy zbadać wpływ metod sterylizacji na skuteczność i ważność sprzętu, aby ustalić okres eksploatacji danego sprzętu.

III.2.6. W stosownych przypadkach stosuje się systemy „czyszczenia na miejscu” (

42

) i „sterylizacji parą na miejscu” (

43

) („sterylizacja na miejscu”). Zawory na naczyniach fermentacyjnych muszą w całości nadawać się do sterylizacji parą wodną.

III.2.7. Załadunek liofilizatora musi odbywać się w odpowiednim obszarze czystym/chronionym. Rozładowanie liofilizatora powoduje zanieczyszczenie bezpośredniego środowiska. W związku z tym w przypadku liofilizatorów jednostronnych pomieszczenie czyste musi zostać odkażone przed wprowadzeniem do tego obszaru kolejnej serii produkcyjnej, chyba że zawiera ona te same organizmy. Liofilizatory przelotowe sterylizuje się po każdym cyklu, chyba że są otwierane w obszarze czystym. Sterylizacja liofilizatorów odbywa się zgodnie z załącznikiem I. W przypadku produkcji kampanijnej sterylizacja odbywa się co najmniej po każdej kampanii.

IV. ZWIERZĘTA

Wykorzystywanie zwierząt lub materiałów zwierzęcych do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych podlega szczególnym wymogom dodatkowym:

a) substancje i produkty biologiczne są zgodne z najnowszą wersją Wytycznych dotyczących zmniejszania ryzyka przenoszenia czynników encefalopatii gąbczastej zwierząt przez produkty lecznicze stosowane u ludzi oraz weterynaryjne produkty lecznicze;

b) specyfikacje dotyczące materiałów pochodzenia zwierzęcego uwzględniają takie aspekty jak wiek, masa i stan zdrowia zwierząt, w stosownych przypadkach i zgodnie z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;

c) w stosownych przypadkach muszą być spełnione wymogi farmakopei, w tym konieczność przeprowadzenia konkretnych badań na określonych etapach;

d) ustanawia się program ochrony zdrowia w celu monitorowania budzących obawy czynników przypadkowych (choroby odzwierzęce, choroby zwierząt źródłowych). W celu ustanowienia takiego programu należy zasięgnąć specjalistycznej porady. Przy przeprowadzaniu oceny ryzyka i czynników ograniczających uwzględnia się w szczególności sprawozdania z wiarygodnych źródeł dotyczące częstości występowania chorób w poszczególnych krajach. Źródła te obejmują Światową Organizację Zdrowia Zwierząt (WOAH) (

44

), a także informacje na temat programów monitorowania i kontroli zdrowia na szczeblu krajowym i lokalnym;

e) przypadki złego stanu zdrowia zwierząt źródłowych/dawców bada się pod kątem ich przydatności oraz przydatności zwierząt mających kontakt z takimi zwierzętami do dalszego wykorzystania (w procesie wytwarzania, jako źródła materiałów wyjściowych i surowców, w ramach kontroli jakości i badań bezpieczeństwa). Decyzje podlegają udokumentowaniu.

Wprowadza się procedurę kontroli retrospektywnej, która służy jako źródło informacji przy podejmowaniu decyzji w kwestii dalszej przydatności biologicznej substancji czynnej lub produktu leczniczego, do których wytworzenia wykorzystano lub które zawierają materiały wyjściowe lub surowce pochodzenia zwierzęcego. Ten proces decyzyjny może obejmować ponowne badanie próbek archiwalnych z poprzednio pobranych próbek pochodzących od tego samego zwierzęcia dawcy (w stosownych przypadkach) w celu ustalenia ostatniego przypadku dawstwa z wynikiem ujemnym.

Okres karencji środków leczniczych stosowanych w leczeniu zwierząt źródłowych/dawców zostaje udokumentowany i na jego podstawie podejmuje się decyzję o wyłączeniu tych zwierząt z programu na określony czas;

f) szczególną uwagę zwraca się na profilaktykę i monitorowanie zakażeń u zwierząt źródłowych/dawców, w tym na kwestie dotyczące pozyskiwania, obiektów, hodowli, procedur bioasekuracji, systemów badań lub kontroli materiałów stosowanych jako ściółka i materiały paszowe. Ma to szczególne znaczenie w przypadku zwierząt wolnych od określonych patogenów (

45

), w przypadku których spełnione muszą zostać wymogi monografii Farmakopei Europejskiej. W odniesieniu do innych kategorii zwierząt (np. zdrowych stad zwierząt) określa się warunki przetrzymywania i monitorowania zdrowia;

g) w przypadku produktów wytwarzanych ze zwierząt, które zostały zmodyfikowane genetycznie lub których genom został edytowany, należy zachować identyfikowalność przy tworzeniu takich zwierząt ze zwierząt źródłowych;

h) pomieszczenia dla zwierząt wykorzystywanych do produkcji i kontroli biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych oddziela się od obszaru produkcyjnego i obszaru kontroli. Takie pomieszczenia należy wyposażyć w odpowiednie środki stosowane w obszarach chronionych lub obszarach czystych; muszą one też być oddzielone od innych pomieszczeń dla zwierząt. Szczególnie ważne jest zapewnienie, aby pomieszczenia dla zwierząt, w których trzymane są zwierzęta wykorzystywane do kontroli jakości z wykorzystaniem patogennych czynników biologicznych, były odpowiednio chronione;

i) w miejscu produkcji zwierzęta, czynniki biologiczne i przeprowadzane na nich badania są należycie identyfikowane, co pozwoli zapobiec ryzyku pomyłki i kontrolować wszystkie zidentyfikowane zagrożenia;

j) wdraża się odpowiednie środki w celu zapewnienia jakości i identyfikowalności materiałów pochodzenia zwierzęcego pochodzących z rzeźni. W szczególności w umowie w sprawie zamówienia/dostaw zawartej z rzeźnią uwzględnia się wymagane środki w celu zapewnienia identyfikowalności pozyskiwanych materiałów, a także wdrożenie odpowiednich środków higieny i innych niezbędnych środków kontroli w rzeźni;

k) w całym łańcuchu dostaw oraz podczas transportu zwierząt lub materiałów zwierzęcych wykorzystywanych do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych stosuje się odpowiednie kontrole (oparte na zasadach zarządzania ryzykiem w zakresie jakości), w tym szczegółową dokumentację w celu zapewnienia identyfikowalności. Należy zapewnić identyfikowalność, obejmującą przemieszczanie materiałów między miejscami pierwszego pobrania, częściowego i końcowego oczyszczania, miejscami przechowywania, centrami logistycznymi, podmiotami konsolidującymi i pośrednikami. Szczegóły takich uzgodnień należy udokumentować, a wszelkie naruszenia należy udokumentować i zbadać oraz podjąć w ich sprawie odpowiednie działania.

V. MATERIAŁY WYJŚCIOWE I SUROWCE

V.1. Źródło, pochodzenie i odpowiedniość biologicznych materiałów wyjściowych i surowców (np. krioprotektanty, komórki wspomagające wzrost, odczynniki, pożywki, bufory, surowica, enzymy, cytokiny, czynniki wzrostu) muszą zostać jasno określone w pisemnych specyfikacjach. Specyfikacje obejmują wymogi jakościowe niezbędne do zapewnienia odpowiedniości materiałów do zamierzonego zastosowania oraz do zminimalizowania zmienności (obejmujące istotne aspekty produkcji i kontroli). Szczególnie istotne są kontrole mikrobiologiczne. Ustalone specyfikacje muszą być zgodne z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Materiały wyjściowe i surowce muszą być odpowiednio identyfikowane na poszczególnych etapach produkcji.

V.2. W przypadku gdy uzyskanie wyników badań wymaganych do zwolnienia materiałów wyjściowych zajmuje dużo czasu (np. badanie sterylności), można dopuścić przetworzenie materiałów wyjściowych, zanim dostępne będą wyniki badań, pod warunkiem świadomości ryzyka wykorzystania potencjalnie wadliwego materiału i jego potencjalnego wpływu na inne serie oraz oceny tego ryzyka i wpływu zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości. W takich przypadkach zwolnienie produktu gotowego jest uzależnione od zadowalających wyników tych badań.

V.3. Ocenia się ryzyko zanieczyszczenia materiałów wyjściowych i surowców podczas ich przepływu w łańcuchu dostaw, ze szczególnym uwzględnieniem TSE. Należy również wziąć pod uwagę materiały, które wchodzą w bezpośredni kontakt ze sprzętem produkcyjnym lub produktem (takie jak pożywki stosowane jako roztwory wypełniające i smary, które mogą mieć kontakt z produktem).

V.4. Wdraża się strategię kontroli w celu ochrony produktu i przygotowania roztworów, buforów i innych dodatków opracowaną na podstawie zasad określonych w załączniku 1. Kontrole wymagane w odniesieniu do jakości materiałów wyjściowych i surowców oraz procesu wytwarzania aseptycznego są szczególnie ważne w przypadku produktów, na których nie można przeprowadzić sterylizacji finalnej.

V.5. W przypadku gdy wymagana jest sterylizacja materiałów wyjściowych i surowców, przeprowadza się ją – w miarę możliwości – z wykorzystaniem ciepła. W razie potrzeby można również zastosować inne odpowiednie metody inaktywacji materiałów biologicznych (np. napromienianie i filtrowanie).

V.6. Zasadniczo należy unikać stosowania antybiotyków na wczesnych etapach wytwarzania do zmniejszenia obciążenia biologicznego (np. obciążenia biologicznego związanego z pobieraniem żywych tkanek i komórek). Ich wykorzystanie musi być należycie uzasadnione. W takich przypadkach obecność antybiotyków usuwa się z procesu wytwarzania na etapie określonym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu.

V.7. W całym łańcuchu dostaw wdraża się odpowiednie środki w celu zapewnienia identyfikowalności substancji pochodzenia zwierzęcego i ludzkiego wykorzystywanych do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych.

W procedurach wycofania produktu z używania należy uwzględnić informacje na temat zdrowia (człowieka lub zwierzęcia) dawcy mające wpływ na jakość weterynaryjnego produktu leczniczego, które udostępniono po jego pozyskaniu.

VI. SYSTEM SERII POSIEWOWYCH I BANKU KOMÓREK

VI.1. Aby zapobiec niepożądanej zmianie właściwości, która może wynikać z powtarzających się podkultur lub wielu pokoleń, produkcja substancji i produktów biologicznych uzyskanych w drodze hodowli mikrobiologicznej, kultury komórkowej lub rozmnażania w zarodkach i zwierzętach opiera się na systemie macierzystych i roboczych serii posiewowych (

46

) lub banków komórek (

47

).

VI.2. Liczba pokoleń (podwojeń, przejść) między serią posiewową lub bankiem komórek, biologiczną substancją czynną i produktem gotowym musi być zgodna ze specyfikacjami zawartymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu.

VI.3. W ramach zarządzania cyklem życia produktu tworzenie serii posiewowych i banków komórek, w tym pokoleń macierzystych i roboczych, odbywa się w okolicznościach wyraźnie odpowiednich, w tym w kontrolowanym środowisku odpowiednim do ochrony serii posiewowej i banku komórek oraz personelu, który ma z nimi kontakt. Ponadto podczas ustanawiania serii posiewowej i banku komórek zakazuje się jednoczesnego prowadzenia prac z jakimkolwiek innym żywym lub zakaźnym materiałem (jak np. wirus, linie komórkowe czy szczepy komórkowe) w tym samym obszarze lub przez te same osoby.

VI.4. W odniesieniu do etapów poprzedzających utworzenie macierzystej serii posiewowej lub banku komórek, na których można stosować wyłącznie zasady dobrej praktyki wytwarzania, dostępna musi być dokumentacja potwierdzająca identyfikowalność, również w odniesieniu do składników stosowanych podczas opracowywania, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo produktów (np. odczynniki pochodzenia biologicznego), w stosownych przypadkach sięgająca początkowego pozyskania i rozwoju genetycznego. W przypadku szczepionek wymagana jest zgodność z wymogami określonymi w monografii Farmakopei Europejskiej nr 01/2023:0062 w sprawie szczepionek do użytku weterynaryjnego.

VI.5. Po ustanowieniu macierzystego banku komórek i roboczego banku komórek oraz macierzystej serii posiewowej i roboczej serii posiewowej należy przestrzegać procedur kwarantanny i zwolnienia, w tym odpowiedniej charakterystyki i badań na obecność zanieczyszczeń. Ich nieprzerwaną odpowiedniość do stosowania wykazuje się dodatkowo poprzez spójność właściwości i jakości kolejnych serii produktów. Dowody na stabilność i odtworzenie posiewów i banków podlegają udokumentowaniu, a zapisy są przechowywane w sposób umożliwiający ocenę trendu.

VI.6. Serie posiewowe i banki komórek przechowuje się i wykorzystuje w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia (np. przechowuje się je w oparach ciekłego azotu w szczelnie zamkniętych pojemnikach) lub zmiany. Środki kontroli stosowane do celów przechowywania różnych posiewów lub komórek w tym samym obszarze lub sprzęcie muszą zapobiegać pomyłkom i uwzględniać zakaźny charakter materiałów, aby zapobiec zanieczyszczeniu krzyżowemu.

VI.7. Pojemniki do przechowywania muszą być szczelnie zamknięte, wyraźnie oznakowane i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Należy prowadzić ewidencję zapasów. Temperaturę przechowywania rejestruje się w sposób ciągły, a w przypadku stosowania ciekłego azotu zapisuje się jego poziom. Należy udokumentować odchylenie od ustalonych limitów oraz podjęte działania naprawcze i zapobiegawcze.

VI.8. Zaleca się rozdzielenie zapasów i przechowywanie ich w grupach w różnych miejscach w celu zminimalizowania ryzyka całkowitej utraty materiałów. Kontrole w takich miejscach zapewniają gwarancje określone w poprzednich punktach.

VI.9. Zarządzanie warunkami przechowywania zapasów i postępowaniem z nimi odbywa się zgodnie z tymi samymi procedurami i parametrami. Po usunięciu pojemników z systemu zarządzania serią posiewową/bankiem komórek pojemników nie zwraca się do zapasów.

VII. PRODUKCJA

VII.1. Zasady zarządzania ryzykiem w zakresie jakości wdraża się na wszystkich etapach wytwarzania biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych w celu zminimalizowania zmienności procesu i zwiększenia odtwarzalności. Skuteczność wdrożonych środków poddaje się ponownej ocenie podczas przeglądów jakości produktu.

VII.2. Krytyczne parametry operacyjne (procesowe) i inne parametry wejściowe, które wpływają na jakość produktu, należy zidentyfikować, zwalidować i udokumentować oraz wykazać ich utrzymywanie w zakresie wymaganych parametrów.

VII.3. Zmiany wprowadzone w procesie wytwarzania muszą być zgodne z wymogami określonymi w art. 26 ust. 3. Ponadto kumulatywny wpływ zmian wprowadzonych w procesie wytwarzania na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność produktu gotowego podlega okresowej ocenie.

VII.4. W przypadku stosowania materiałów wyjściowych pochodzących od różnych dawców przeprowadza się odpowiednie kontrole w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego lub pomyłki.

VII.5 W przypadku materiałów biologicznych, których nie można sterylizować (np. przez filtrację), przetwarzanie przeprowadza się aseptycznie, aby zminimalizować ryzyko wprowadzenia zanieczyszczeń. Należy wdrożyć wymogi dotyczące wytwarzania aseptycznego określone w załączniku I.

VII.6. Warunki pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub – w stosownych przypadkach – monografie farmakopei określają, czy i na jakim etapie substancje i materiały wykorzystywane do wytwarzania biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych mogą mieć określony poziom obciążenia biologicznego lub muszą być sterylne. Należy wprowadzić odpowiednie kontrole w celu zapewnienia przestrzegania określonych limitów.

VII.7. Na wszystkich etapach produkcji i kontroli wdraża się odpowiednie środki w celu zapobiegania niepożądanemu obciążeniu biologicznemu i pojawiającym się w związku z nim metabolitom i endotoksynom lub minimalizowania ich występowania.

VII.8. Wdraża się strategię kontroli wprowadzania wyrobów i materiałów do obszarów produkcyjnych w oparciu o zasady zarządzania ryzykiem w zakresie jakości. W stosownych przypadkach wprowadza się następujące środki:

a) w przypadku procesów aseptycznych wyroby i materiały termostabilne najlepiej wprowadzać do obszaru czystego/chronionego (

48

) za pomocą autoklawu przelotowego lub pieca. Artykuły i materiały termolabilne wprowadza się przez śluzę z zablokowanymi drzwiami, gdzie poddane zostaną skutecznym procedurom sanityzacji powierzchni. Dopuszcza się sterylizację wyrobów i materiałów w innym miejscu, o ile zapewnione zostaną wielokrotne opakowania, w liczbie odpowiedniej do liczby etapów wprowadzania do obszaru czystego, oraz wprowadzane będą przez śluzę z zastosowaniem odpowiednich środków sanityzacji powierzchni.

b) sprzęt, szkło, zewnętrzne powierzchnie pojemników na produkt i inne tego rodzaju materiały są dezynfekowane przed ich przeniesieniem z obszaru chronionego przy użyciu zwalidowanej metody. Jedynie minimalna ilość materiałów może zostać wprowadzona do tego obszaru lub z niego wyprowadzona;

c) odpady płynne lub stałe, takie jak pozostałości po zbiorze jaj, jednorazowe butelki do przechowywania kultur, niepożądane kultury lub czynniki biologiczne, najlepiej poddać sterylizacji lub dezynfekcji przed przeniesieniem z obszaru chronionego. W niektórych przypadkach odpowiednie mogą być jednak inne rozwiązania, takie jak stosowanie szczelnie zamkniętych pojemników lub rurociągów;

d) jeśli odnośne/krytyczne surowce (takie jak pożywki i bufory) muszą być mierzone lub ważone w procesie produkcji (np. ze względu na obawy dotyczące zmienności), niewielkie zapasy tych surowców mogą być przechowywane w obszarze produkcyjnym przez określony czas w oparciu o określone kryteria (np. przez okres wytwarzania serii lub kampanii).

VII.9. Należy wykazać, że właściwości pożywki do wzrostu są odpowiednie do zamierzonego zastosowania. W miarę możliwości pożywkę sterylizuje się in situ.

VII.10. Dodawanie materiałów lub kultur do fermentorów i innych zbiorników oraz pobieranie próbek przeprowadza się w ściśle kontrolowanych warunkach, aby zapobiec zanieczyszczeniu, a w przypadku żywego mikroorganizmu – jego wydostaniu się. Należy sprawdzić, czy w momencie dodania materiałów lub pobierania próbek zbiorniki są ze sobą prawidłowo połączone. W stosownych przypadkach dodawanie gazów, pożywek, kwasów lub zasad, odczynników zmniejszających pienienie i innych materiałów do sterylnych biogeneratorów musi odbywać się w sposób sterylny.

VII.11. W przypadku niektórych procesów produkcji, takich jak np. fermentacja, konieczne może być stałe monitorowanie (np. stałe monitorowanie takich parametrów jak temperatura, pH, pO2, CO2 oraz tempo podaży składnika odżywczego lub źródła węgla w stosunku do wzrostu komórek), a dane te muszą zostać włączone do zapisu produkcji serii. Szczególną uwagę należy zwrócić na kontrole jakości wymagane w przypadku stosowania hodowli ciągłej.

VII.12. Podczas wytwarzania należy unikać tworzenia się kropli i piany lub ograniczać je do minimum. Wirowanie i mieszanie produktów może prowadzić do powstawania aerozoli. W związku z tym działania takie należy odpowiednio ograniczyć w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego lub, w stosownych przypadkach, ryzyka dla operatorów lub środowiska.

VII.13. Jeśli dojdzie do przypadkowego rozlania, zwłaszcza organizmów żywych, należy działać niezwłocznie i z zachowaniem zasad bezpieczeństwa. Dla każdego organizmu lub grup organizmów powiązanych dostępne muszą być zwalidowane środki dekontaminacji. W przypadku pracy z różnymi szczepami pojedynczych gatunków bakterii lub bardzo podobnych wirusów proces dekontaminacji może zostać zwalidowany za pomocą jednego reprezentatywnego szczepu, chyba że istnieją powody, by sądzić, że mogą one znacznie różnić się pod względem oporności na dany czynnik lub czynniki.

VII.14. W sytuacji oczywistego zanieczyszczenia, wywołanego np. rozlaniem lub rozpyleniem, lub jeżeli takie zdarzenie obejmuje potencjalnie niebezpieczny organizm, należy odpowiednio odkazić materiały produkcyjne i kontrolne, w tym również dokumentację, lub w inny sposób przenieść informacje.

VII.15. Należy przedsięwziąć środki ostrożności w celu uniknięcia zanieczyszczenia lub pomyłki podczas inkubacji. Należy stosować oddzielne inkubatory dla zakażonych i niezakażonych pojemników, a także ogólnie w odniesieniu do różnych organizmów lub komórek. Inkubatory zawierające więcej niż jeden organizm lub typ komórek dopuszcza się tylko wtedy, gdy podjęte zostaną odpowiednie kroki w celu uszczelnienia, dekontaminacji powierzchni i segregacji pojemników. Zbiorniki do hodowli i wszelkie inne pojemniki muszą być starannie i wyraźnie oznakowane. Należy ustanowić szczegółowe procedury czyszczenia/dekontaminacji inkubatorów.

VII.16. W przypadkach gdy inaktywację wirusa lub proces usuwania wirusa przeprowadza się podczas wytwarzania, należy wprowadzić środki w celu uniknięcia ryzyka ponownego zanieczyszczenia produktów poddanych obróbce produktami niepoddanymi obróbce. Zbiorników zawierających produkty inaktywowane nie wolno otwierać ani pobierać z nich próbek w obszarach, w których znajdują się żywe czynniki biologiczne. W przypadku produktów sterylnych i wytwarzania aseptycznego postępowanie z tymi materiałami odbywa się zgodnie z załącznikiem I.

VII.17. Proces inaktywacji organizmów żywych podlega walidacji. W przypadku produktów, które są inaktywowane przez dodanie odczynnika (np. mikroorganizmów w trakcie wytwarzania szczepionki), proces ten musi zapewniać całkowitą inaktywację organizmu żywego i zapobiegać wszelkim późniejszym zanieczyszczeniom z jakiejkolwiek powierzchni sprzętu.

VII.18. W przypadku gdy w wytwarzaniu kampanijnym i w środowiskach, w których wytwarza się wiele produktów, wykorzystywany jest sprzęt chromatograficzny, należy wdrożyć odpowiednią (opartą na zasadach zarządzaniu ryzykiem) strategię kontroli matryc, osłon i towarzyszącego im sprzętu. Nie zaleca się ponownego wykorzystywania tej samej matrycy na różnych etapach przetwarzania. W takim przypadku ponowne wykorzystanie musi być poparte odpowiednimi danymi walidacyjnymi. Należy określić kryteria akceptacji, warunki operacyjne, metody regeneracji, żywotność oraz metody sanityzacji lub sterylizacji kolumn chromatograficznych.

VII.19. W przypadku korzystania ze sprzętu lub materiałów napromieniowanych stosuje się wymogi określone w załączniku VII.

VII.20. Napełnienie przeprowadza się jak najszybciej po wyprodukowaniu. Pojemniki zawierające produkt luzem przed napełnieniem są szczelnie zamknięte, odpowiednio oznakowane i przechowywane w określonych warunkach temperatury.

VII.21. W przypadku opóźnienia między napełnieniem pojemników końcowych a ich oznakowaniem i pakowaniem ustanawia się procedury przechowywania pojemników nieoznakowanych w celu uniknięcia pomyłek i zapewnienia zadowalających warunków przechowywania. Szczególną uwagę zwraca się na przechowywanie produktów termolabilnych lub światłoczułych. Należy określić temperatury przechowywania.

VII.22. Należy wdrożyć system zapewniający integralność i zamknięcie pojemników po napełnieniu, w przypadku gdy produkty końcowe lub pośrednie stwarzają szczególne ryzyko, oraz ustanowić procedury postępowania w przypadku wycieku lub rozlania. Należy również wprowadzić procedury dotyczące działań związanych z napełnianiem i pakowaniem w celu utrzymania parametrów produktu w odpowiednich określonych granicach, np. pod względem czasu lub temperatury.

VII.23. Z fiolkami (w tym ich zamykanie) zawierającymi żywe czynniki biologiczne postępuje się w taki sposób, aby zapobiec zanieczyszczeniu innych produktów lub wydostaniu się żywych czynników do środowiska pracy lub środowiska zewnętrznego. W ramach zarządzania takim ryzykiem należy wziąć pod uwagę żywotność takich organizmów oraz ich klasyfikację biologiczną.

VII.24. Należy dopilnować, aby materiały opakowań podstawowych były odpowiednie do właściwości produktu i warunków przechowywania (np. produktów, które muszą być przechowywane w bardzo niskiej temperaturze). W przypadku stosowania takich temperatur sprawdza się wytrzymałość oznakowań w bardzo niskich temperaturach przechowywania.

VIII. KONTROLA JAKOŚCI

VIII.1. Ponieważ kontrole produktów biologicznych zazwyczaj obejmują biologiczne techniki analityczne, które zazwyczaj charakteryzują się większą zmiennością niż oznaczenia fizykochemiczne, szczególną uwagę należy zwrócić na kontrole wewnątrzprocesowe. Badanie w ramach kontroli wewnątrzprocesowej przeprowadza się na odpowiednich etapach produkcji w celu kontroli warunków, które są istotne dla jakości produktu gotowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na kontrole jakości w przypadku stosowania hodowli ciągłej.

VIII.2. W procesie produkcji może być wymagane stałe monitorowanie danych, na przykład monitorowanie parametrów fizycznych podczas fermentacji.

VIII.3. Konieczne może być zatrzymanie próbek produktów pośrednich w wystarczającej ilości i w odpowiednich warunkach przechowywania, aby umożliwić powtórzenie lub potwierdzenie kontroli serii.

VIII.4. W przypadku gdy produkty pośrednie mogą być przechowywane przez dłuższy czas (dni, tygodnie lub dłużej), należy uwzględnić włączenie do programu ciągłego badania stabilności serii produktów gotowych wykonanych z materiałów przechowywanych przez ich maksymalny okres międzyoperacyjny.

VIII.5. Ciągłe monitorowanie stabilności może wymagać badań na zwierzętach. W takich przypadkach, gdy nie są dostępne alternatywne metody badawcze oraz w celu ograniczenia wykorzystania zwierząt do celów badań, częstotliwość badań może zostać dostosowana zgodnie z podejściem opartym na analizie ryzyka. Można również stosować reguły określania grup i macierzy, jeżeli są one naukowo uzasadnione w protokole stabilności.

VIII.6. W przypadku produktów zawierających komórki przeprowadza się badania sterylności na wolnych od antybiotyków kulturach komórek lub bankach komórek w celu dostarczenia dowodów na brak zanieczyszczenia bakteriami i grzybami oraz w celu wykrycia, w stosownych przypadkach, organizmów wybrednych.

VIII.7. W przypadku biologicznych produktów leczniczych o krótkim okresie trwałości (tj. okresie 14 dni lub krótszym) wymagających certyfikacji serii przed zakończeniem wszystkich badań kontroli jakości produktu końcowego (np. badań sterylności) wprowadza się odpowiednią strategię kontroli uwzględniającą szczególne cechy produktu i procesu wytwarzania oraz kontrole i cechy materiałów wyjściowych i surowców. Wymagany jest szczegółowy opis procedury zwolnienia, w tym obowiązków poszczególnych pracowników zaangażowanych w ocenę danych dotyczących produkcji i danych analitycznych. Wprowadza się ciągłą ocenę skuteczności systemu zapewniania jakości, w tym przechowywanie zapisów w sposób umożliwiający ocenę trendów.

W przypadku gdy badania produktu końcowego nie są dostępne ze względu na krótki okres trwałości, można rozważyć alternatywne metody uzyskania równoważnych danych w celu umożliwienia wstępnej certyfikacji serii (np. szybkie metody mikrobiologiczne). Procedura certyfikacji i zwolnienia serii może być przeprowadzana w dwóch etapach lub większej liczbie etapów:

— ocena (przez wyznaczoną osobę) zapisy przetwarzania serii, wyników monitoringu środowiska (jeżeli są dostępne), wszystkich odchyleń od standardowych procedur i dostępnych wyników analitycznych,

— ocena końcowych badań analitycznych i innych informacji dostępnych do celów ostatecznej certyfikacji przez osobę wykwalifikowaną. Należy wprowadzić procedurę opisującą środki, które należy wprowadzić w przypadku uzyskania wyników badań poza specyfikacją. Zdarzenia takie muszą zostać w pełni zbadane i należy wprowadzić odpowiednie działania naprawcze i zapobiegawcze, aby nie dopuścić do ponownego wystąpienia takich zdarzeń.

IX. SZCZEGÓŁOWE WYMAGANIA DLA WYBRANYCH RODZAJÓW PRODUKTÓW

IX.1.

Produkty uczulające

Do produktów uczulających zastosowanie mają poniższe dodatkowe wymogi:

a) materiały źródłowe należy opisać w sposób wystarczająco szczegółowy, aby zapewnić spójność ich dostaw, np. nazwa zwyczajowa i systematyczna, pochodzenie, charakter, limity zanieczyszczeń, metoda pobrania. Materiały uzyskane od zwierząt muszą pochodzić ze zdrowych źródeł. Należy wprowadzić odpowiednie kontrole bioasekuracji w odniesieniu do kolonii (np. roztoczy, zwierząt) wykorzystywanych do ekstrakcji alergenów. Produkty uczulające przechowuje się w określonych warunkach w celu zminimalizowania pogorszenia jakości;

b) etapy procesu produkcji, w tym etapy obróbki wstępnej, ekstrakcji, filtracji, dializy, zagęszczenia lub liofilizacji, muszą zostać szczegółowo opisane i zwalidowane;

c) należy opisać procesy modyfikacji mające na celu wytwarzanie ekstraktów zmodyfikowanych alergenów (np. alergoidów (

49

), koniugatów). Należy również identyfikować i kontrolować produkty pośrednie w procesie wytwarzania;

d) mieszaniny ekstraktów alergenów przygotowuje się z poszczególnych ekstraktów z materiałów pochodzących z jednego źródła. Każdy wyciąg uznaje się za jedną substancję czynną.

W przypadku alergenów rekombinowanych zastosowanie mają również dodatkowe wymogi określone w sekcji IV.4.

IX.2.

Produkty zawierające surowice odpornościowe pochodzenia zwierzęcego

Do produktów zawierających surowice odpornościowe pochodzenia zwierzęcego zastosowanie mają poniższe dodatkowe wymogi:

a) szczególną uwagę zwraca się na kontrolę antygenów pochodzenia biologicznego w celu zapewnienia ich jakości, spójności i braku zanieczyszczenia czynnikami przypadkowymi. Przygotowanie materiałów stosowanych do uodpornienia zwierząt źródłowych (np. antygeny, nośniki haptenów (

50

), adiuwanty, stabilizatory) oraz warunki przechowywania takich materiałów bezpośrednio przed szczepieniami muszą być zgodne z udokumentowanymi procedurami;

b) harmonogramy immunizacji, badania krwi i skrwawiania muszą być zgodne z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;

c) warunki wytwarzania zapewniane w zakresie przygotowania fragmentów przeciwciał (np. Fab lub F(ab')2) oraz wszelkie dalsze modyfikacje muszą być zgodne ze zwalidowanymi parametrami. W przypadku gdy enzymy składają się z kilku elementów, należy upewnić się, że są one powtarzalne.

IX.3.

Szczepionki

Do szczepionek zastosowanie mają poniższe dodatkowe wymogi:

a) w przypadku wykorzystywania jaj należy się upewnić, że stan zdrowia wszystkich stad źródłowych wykorzystywanych do produkcji jaj jest odpowiedni (niezależnie od tego, czy są to stada wolne od określonych patogenów czy stada zdrowe);

b) należy zwalidować szczelność pojemników wykorzystywanych do przechowywania produktów pośrednich oraz czas przechowywania;

c) kolejność dodawania substancji czynnych, adiuwantów i substancji pomocniczych podczas sporządzania produktu pośredniego lub produktu końcowego musi być zgodna ze specyfikacjami;

d) w przypadku gdy do wytwarzania lub badania wykorzystuje się organizmy o wyższym poziomie bezpieczeństwa biologicznego (np. panzootyczne szczepy szczepionkowe), należy wprowadzić odpowiednie środki ograniczające rozprzestrzenianie się zgodnie z odpowiednimi wymogami krajowymi. Odpowiednie dokumenty zatwierdzające muszą być dostępne do wglądu.

IX.4.

Produkty rekombinowane

Do produktów rekombinowanych zastosowanie mają poniższe dodatkowe wymogi:

a) warunki procesu podczas wzrostu komórek, ekspresji białek i oczyszczania utrzymuje się w zakresie zwalidowanych parametrów w celu zapewnienia spójności produkcji z określonym zakresem zanieczyszczeń. W zależności od rodzaju komórek wykorzystywanych w produkcji wymagane mogą być dodatkowe środki w celu zapewnienia bezpieczeństwa wirusologicznego. Jeżeli w procesie wytwarzania następuje wielokrotne pobieranie materiału, okres ciągłej hodowli musi mieścić się w określonych granicach;

b) procesy oczyszczania w celu usunięcia niepożądanych białek komórek żywiciela, kwasów nukleinowych, węglowodanów, wirusów i innych zanieczyszczeń muszą mieścić się w określonych zatwierdzonych granicach.

IX.5.

Produkty zawierające przeciwciała monoklonalne

Do produktów zawierających przeciwciała monoklonalne zastosowanie mają poniższe dodatkowe wymogi:

a) przeciwciała monoklonalne mogą być wytwarzane z hybrydomów lub metodą rekombinacji DNA. W celu zapewnienia bezpieczeństwa i jakości produktu należy wprowadzić środki kontroli odpowiednie dla poszczególnych komórek źródłowych (w tym komórek wspomagających wzrost, jeżeli są stosowane) oraz materiałów stosowanych do ustalenia hybrydomy/linii komórkowej. Sprawdza się, czy mieszczą się one w zatwierdzonych limitach. Szczególnie ważne jest bezpieczeństwo wirusologiczne. Dane pochodzące z produktów wygenerowanych przy zastosowaniu tej samej technologii wytwarzania mogą być wystarczające do wykazania odpowiedniości;

b) należy określić i monitorować parametry produkcji oraz produktu na koniec cyklu produkcyjnego (np. temperaturę, pH, gęstość, zawartość tlenu, żywotność komórek itp.) oraz na wypadek wcześniejszego zakończenia cykli produkcyjnych;

c) warunki wytwarzania zapewniane w zakresie przygotowania fragmentów przeciwciał (np. Fab, F(ab')2, scFv) oraz wszelkie dalsze modyfikacje (np. znakowanie izotopem promieniotwórczym, koniugacja, łączenie chemiczne) muszą być zgodne z zatwierdzonymi parametrami.

IX.6.

Weterynaryjne produkty lecznicze pochodzące od zwierząt zmodyfikowanych genetycznie/z edytowanym genomem

Do weterynaryjnych produktów leczniczych pochodzących od zwierząt zmodyfikowanych genetycznie/z edytowanym genomem zastosowanie mają poniższe dodatkowe wymogi:

a) zwierzęta wykorzystywane do produkcji muszą być wyraźnie i jednoznacznie zidentyfikowane, a na wypadek utraty podstawowego znacznika należy wprowadzić rozwiązania dotyczące kopii zapasowych;

b) należy udokumentować genealogię od zwierząt założycieli do zwierząt produkcyjnych. Ponieważ linia zmodyfikowana genetycznie/z edytowanym genomem zostanie pozyskana od jednego zwierzęcia założyciela genetycznego, nie należy mieszać materiałów z różnych linii zmodyfikowanych genetycznie/z edytowanym genomem;

c) warunki pozyskiwania produktu muszą być zgodne z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Harmonogram pozyskiwania i warunki, w jakich zwierzęta mogą być usuwane z produkcji, przeprowadza się zgodnie z zatwierdzonymi procedurami i limitami akceptacji;

d) szczególną uwagę zwraca się na wykazanie jednorodności między kolejnymi seriami.

IX.7.

Weterynaryjne produkty lecznicze pochodzące od roślin zmodyfikowanych genetycznie/z edytowanym genomem

Do weterynaryjnych produktów leczniczych pochodzących od roślin zmodyfikowanych genetycznie/z edytowanym genomem zastosowanie mają poniższe dodatkowe wymogi:

a) wymagane mogą być dodatkowe szczególne środki mające zapobiec zanieczyszczeniu banków macierzystych i roboczych materiałów zmodyfikowanych genetycznie/z edytowanym genomem przez obce materiały roślinne i odpowiednie czynniki przypadkowe. Należy monitorować stabilność genu przez określoną liczbę pokoleń;

b) rośliny muszą być wyraźnie i jednoznacznie zidentyfikowane, a obecność kluczowych właściwości roślin, w tym stan zdrowia, w całej uprawie jest sprawdzana w określonych odstępach czasu przez cały okres uprawy, aby zapewnić powtarzalność plonów między uprawami;

c) w miarę możliwości określa się ustalenia dotyczące ochrony upraw w celu zminimalizowania narażenia na zanieczyszczenie czynnikami mikrobiologicznymi i zanieczyszczenie krzyżowe z roślinami niepowiązanymi. Wprowadza się środki zapobiegające zanieczyszczeniu produktu przez materiały takie jak pestycydy i nawozy. Ustanawia się program monitorowania i dokumentuje wszystkie wyniki. Każdy incydent bada się i określa jego wpływ na kontynuację uprawy w programie produkcji;

d) określa się warunki, na jakich rośliny mogą być usuwane z produkcji. Ustala się limity akceptacji dla materiałów (np. białek żywicieli), które mogą zakłócać proces oczyszczania. Sprawdza się, czy wyniki mieszczą się w zatwierdzonych limitach;

e) należy dokumentować warunki środowiskowe (temperatura, deszcz), które mogą mieć wpływ na właściwości jakościowe i plon rekombinowanego białka od momentu zasadzenia przez uprawę aż do zbiorów i tymczasowego przechowywania zebranych materiałów. Przy opracowywaniu dokumentacji takich warunków uwzględnia się zasady określone w dokumentach takich jak „Wytyczne w sprawie dobrej praktyki upraw i zbiorów materiałów wyjściowych pochodzenia roślinnego” (

51

);

f) szczególną uwagę zwraca się na wykazanie jednorodności między kolejnymi seriami.