Załącznik III

W niniejszym załączniku określono dodatkowe wymogi i szczególne dostosowania do wymogów określonych w niniejszym rozporządzeniu, które mają zastosowanie do niektórych rodzajów weterynaryjnych produktów leczniczych.

O ile nie określono inaczej, wymogi zawarte w niniejszym załączniku stosuje się jako uzupełnienie do wymogów przewidzianych w niniejszym rozporządzeniu. W przypadku rozbieżności pierwszeństwo mają wymogi szczegółowe określone w niniejszym załączniku.

I. ROŚLINNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE

I.1. Biorąc pod uwagę zmienność materiałów roślinnych, szczególnie ważna jest kontrola materiałów roślinnych (substancji roślinnych i przetworów roślinnych) stosowanych do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych.

I.2. Materiały roślinne stosowane do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych muszą być odpowiedniej jakości. Wybór nasion, warunki uprawy i zbioru to istotne czynniki wpływające na jakość substancji roślinnej, które mogą mieć wpływ na spójność produktu gotowego.

I.3. W tabeli 1 zilustrowano stosowanie dobrych praktyk w związku z wytwarzaniem weterynaryjnych produktów leczniczych.

Tabela 1

Działanie

Dobra praktyka upraw i zbiorów

Dobra praktyka wytwarzania substancji czynnych stosowanych do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych lub dobra praktyka wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych, stosownie do przypadku

Dobra praktyka wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych

Uprawa, zbiór i pozyskiwanie roślin, alg, grzybów i porostów oraz zbiór wydzielin

Dotyczy

Cięcie i suszenie roślin, alg, grzybów, porostów i wydzielin (1)

Dotyczy

Dotyczy

Tłoczenie z roślin i destylacja (2)

Dotyczy

Rozdrabnianie, przetwarzanie wydzielin, ekstrakcja z roślin, frakcjonowanie, oczyszczanie, zatężanie lub fermentacja substancji roślinnych

Dotyczy

Dalsze przetwarzanie do uzyskania postaci farmaceutycznej włącznie z pakowaniem gotowego weterynaryjnego produktu leczniczego

Dotyczy

(1) Producenci przeprowadzają te działania zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu. W odniesieniu do początkowych etapów realizowanych w terenie, zgodnie z uzasadnieniem zawartym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, zastosowanie mają normy dobrej praktyki upraw i zbiorów materiałów wyjściowych pochodzenia roślinnego (GACP). Dobra praktyka wytwarzania ma zastosowanie do dalszych etapów cięcia i suszenia.

(2) W odniesieniu do tłoczenia z roślin oraz destylacji, jeżeli konieczne jest, aby czynności te stanowiły integralną część pozyskiwania w celu utrzymania jakości produktu w ramach zatwierdzonych specyfikacji, dopuszcza się ich wykonywanie w terenie, pod warunkiem że uprawa prowadzona jest zgodnie z dobrą praktyką upraw i zbiorów. Podejście to może zostać przyjęte jedynie w wyjątkowych przypadkach i pod warunkiem, że zostało ono uzgodnione w odpowiednim pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. W przypadku czynności wykonywanych w terenie zapewnia się odpowiednią dokumentację, kontrolę i walidację zgodnie z zasadami dobrej praktyki wytwarzania.

I.4. Materiały roślinne stosowane do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych muszą spełniać następujące wymogi:

a) specyfikacje ustanawia się zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu i obejmują one:

— dwumianową nazwę systematyczną rośliny (rodzaj, gatunek, podgatunek/odmiana) oraz autora (np. Linneusz), jeżeli ma to zastosowanie – również inne istotne informacje, takie jak nazwa odmiany uprawnej i chemotyp,

— szczegółowe informacje dotyczące pochodzenia rośliny (państwo lub region pochodzenia oraz, w stosownych przypadkach, uprawa, czas zbiorów, procedury zbierania, ewentualne zastosowane pestycydy, ewentualne skażenie promieniotwórcze itp.),

— informacje o stosowanych częściach rośliny,

— w przypadku stosowania suszonych roślin określa się system suszenia,

— opis substancji roślinnej oraz jej cech makro- i mikroskopowych,

— odpowiednie badania identyfikacji, w tym, w stosownych przypadkach, badania identyfikacji składników o znanym działaniu terapeutycznym lub markerów. W przypadku gdy substancja roślinna jest narażona na zafałszowanie lub zastąpienie, wymagane są specjalne badanie odróżniające. Do celów identyfikacji dostępny musi być egzemplarz wzorcowy rośliny,

— zawartość wody w substancjach roślinnych, którą należy określić zgodnie z Farmakopeą Europejską,

— oznaczenie składników o znanym działaniu terapeutycznym lub, w stosownych przypadkach, markerów,

— metody określania możliwego zanieczyszczenia pestycydami oraz przyjęte limity, zgodnie z metodami Farmakopei Europejskiej lub, w przypadku ich braku, z odpowiednią zwalidowaną metodą, chyba że jest uzasadnione inne postępowanie,

— badania określające zanieczyszczenie grzybami lub zanieczyszczenie mikrobiologiczne, włączając aflatoksyny, inne mikotoksyny, agrofagi oraz przyjęte limity, w stosownych przypadkach,

— badania na obecność metali toksycznych oraz możliwych zanieczyszczeń i zafałszowań, w stosownych przypadkach,

— badania na obecność materiałów obcych, w stosownych przypadkach,

— wszelkie inne dodatkowe badania zgodnie z monografią ogólną Farmakopei Europejskiej dotyczącą substancji roślinnych lub szczegółową monografią dla substancji roślinnej tam, gdzie ma to zastosowanie.

Należy udokumentować każde działanie zastosowane w celu zredukowania zanieczyszczenia grzybami/zanieczyszczenia mikrobiologicznego lub innego porażenia.

Specyfikacje obejmują, w stosownych przypadkach, informacje szczegółowe dotyczące procesu, badań i limitów dla pozostałości;

b) dostawcy materiałów roślinnych muszą przestrzegać dobrej praktyki upraw i zbiorów. Dostawcy są poddawani audytowi przez producenta roślinnego weterynaryjnego produktu leczniczego zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości. Takie audyty mogą być zlecane na zewnątrz.

I.5. W odniesieniu do obszarów przechowywania materiałów roślinnych stosowanych do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych wprowadza się następujące środki ostrożności:

a) wdraża się skuteczne środki zapobiegające rozprzestrzenianiu się owadów, innych zwierząt lub mikroorganizmów wprowadzonych wraz z substancją roślinną, a także zapobiegające fermentacji, rozwojowi pleśni i zanieczyszczeniu krzyżowemu. Do kwarantanny przychodzących substancji roślinnych i zatwierdzonych substancji roślinnych wykorzystuje się odrębne obszary zamknięte;

b) obszary przechowywania muszą być odpowiednio wentylowane, a pojemniki umieszczone w sposób umożliwiający swobodny przepływ powietrza;

c) w razie potrzeby określa się i monitoruje szczególne warunki dotyczące wilgotności, temperatury lub ochrony przed światłem.

I.6. Tożsamość i jakość materiałów roślinnych oraz roślinnych produktów leczniczych określa się zgodnie z odpowiednimi, aktualnie obowiązującymi europejskimi wytycznymi dotyczącymi jakości i specyfikacji roślinnych produktów leczniczych i tradycyjnych roślinnych produktów leczniczych lub, w stosownych przypadkach, zgodnie z wymogami odpowiednich monografii Farmakopei Europejskiej.

I.7. W instrukcjach przetwarzania opisuje się poszczególne czynności, które należy przeprowadzić w odniesieniu do substancji roślinnej, takie jak czyszczenie, suszenie, rozdrabnianie i przesiewanie, w tym czas i temperaturę suszenia, oraz metody stosowane do kontroli wielkości kawałków lub cząstek stałych. Opracowuje się pisemne instrukcje i prowadzi zapisy w celu zapewnienia, aby każdy pojemnik z substancją roślinną był dokładnie sprawdzany w celu wykrycia zafałszowania/zastąpienia lub obecności ciał obcych, takich jak kawałki metalu lub szkła, części ciał zwierząt lub ich odchody, kamienie, piasek, oznaki gnicia lub rozkładu.

Instrukcje przetwarzania opisują również prewencyjne przesiewanie lub inne metody usuwania materiałów obcych oraz właściwe procedury czyszczenia/wyboru materiału roślinnego przed przechowywaniem zatwierdzonej substancji roślinnej lub przed rozpoczęciem wytwarzania.

W przypadku wytwarzania przetworu roślinnego instrukcje zawierają szczegółowe informacje na temat rozpuszczalnika, czasu i temperatury ekstrakcji, a także szczegółowe informacje dotyczące wszelkich etapów zatężania i zastosowanych metod.

I.8. Jeżeli podczas przetwarzania (w tym pobierania próbek) powstaje pył, rozważa się wykorzystanie ekstrakcji pyłu, specjalnych pomieszczeń lub innych środków, aby zapobiec zanieczyszczeniu krzyżowemu i ułatwić czyszczenie.

I.9. Sprzęt i materiały filtrujące stosowane w procesie wytwarzania muszą być kompatybilne z rozpuszczalnikiem ekstrakcyjnym, aby zapobiec jakimkolwiek uwolnieniom lub niepożądanym absorpcjom substancji, które mogłyby mieć wpływ na produkt.

I.10. Ze względu na fakt, że roślinne substancje lecznicze są z natury niejednorodne, wdraża się następujące środki dotyczące pobierania próbek:

a) każda seria jest identyfikowana na podstawie odrębnej dokumentacji;

b) konieczna jest próbka referencyjna materiału roślinnego, szczególnie w przypadkach, gdy substancja roślinna nie jest opisana w Farmakopei Europejskiej lub w innej farmakopei państwa członkowskiego. W przypadku stosowania proszków wymagane są próbki niezmielonego materiału roślinnego.

I.11. Personel odpowiedzialny za kontrolę jakości posiada szczególną wiedzę fachową i doświadczenie w zakresie substancji roślinnych, przetworów roślinnych lub roślinnych produktów leczniczych, aby móc przeprowadzać badania identyfikacji i rozpoznawać zafałszowania, obecność grzybów, porażenia, brak jednorodności w dostawie surowca itp.

II. WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE PRZEZNACZONE DO WŁĄCZENIA DO PASZ LECZNICZYCH

II.1. Z uwagi na fakt, że wytwarzanie premiksów leczniczych wymaga stosowania dużych ilości składników pochodzenia roślinnego, które mogą przyciągać owady i gryzonie, szczególnie ważne jest zapewnienie, aby pomieszczenia były projektowane, wyposażane i eksploatowane w sposób minimalizujący ryzyko ich wtargnięcia na teren zakładu. Wprowadza się usprawnione systemy zwalczania agrofagów w celu monitorowania i minimalizowania ich wnikania oraz w stosownych przypadkach podejmowania działań.

II.2. Ze względu na dużą ilość pyłu powstającego podczas wytwarzania materiału luzem do premiksów szczególną uwagę należy zwrócić na potrzebę uniknięcia zanieczyszczenia krzyżowego i ułatwienia czyszczenia, na przykład poprzez instalację szczelnych systemów transportowych i, w miarę możliwości, ekstrakcję pyłu. Instalacja takich systemów nie eliminuje jednak konieczności regularnego czyszczenia obszarów produkcyjnych.

II.3. Etapy procesu, które mogą mieć znaczący niekorzystny wpływ na stabilność substancji czynnej (np. stosowanie pary w trakcie peletkowania), przeprowadza się w sposób gwarantujący powtarzalność wyników dla każdej serii.

II.4. W miarę możliwości wytwarzanie premiksów odbywa się w obszarach specjalnie do tego przeznaczonych, które, o ile to możliwe, nie stanowią części głównego zakładu produkcyjnego. Alternatywnie takie specjalne obszary muszą być otoczone strefą buforową w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia innych obszarów produkcyjnych.

III. WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWKO PASOŻYTOM ZEWNĘTRZNYM

Weterynaryjne produkty lecznicze przeciwko pasożytom zewnętrznym przeznaczone do zewnętrznego stosowania u zwierząt mogą być produkowane i napełniane metodą kampanijną w specjalnych obszarach przeznaczonych do produkcji pestycydów. W takich obszarach nie wolno jednak wytwarzać innych kategorii weterynaryjnych produktów leczniczych.

IV. PŁYNY, KREMY I MAŚCI

Z uwagi na fakt, że płyny, kremy i maści mogą być podczas wytwarzania szczególnie podatne na zanieczyszczenia mikrobiologiczne oraz inne zanieczyszczenia, rozważa się następujące środki:

a) zaleca się stosowanie systemów zamkniętych przetwarzania i transportu. W przypadkach, w których produkty lub otwarte czyste pojemniki są narażone na działanie środowiska, zapewnia się skuteczną wentylację przefiltrowanym powietrzem;

b) zbiorniki, pojemniki, rurociągi i pompy muszą być zaprojektowane i zainstalowane w sposób ułatwiający czyszczenie. W szczególności sprzęt musi mieć jak najmniej tzw. martwych odnóg lub miejsc, w których mogą się gromadzić pozostałości sprzyjające namnażaniu się mikroorganizmów;

c) w miarę możliwości należy unikać stosowania szklanych urządzeń. Do części kontaktujących się z produktem często wybiera się wysokiej jakości stal nierdzewną;

d) określa się i monitoruje chemiczną i mikrobiologiczną jakość wody wykorzystywanej w produkcji. Należy dbać o konserwację systemów wodnych, aby uniknąć ryzyka namnażania się mikroorganizmów. Po każdej sanityzacji chemicznej systemów wodnych stosuje się zwalidowaną procedurę płukania w celu zapewnienia skutecznego usunięcia środka służącego do sanityzacji;

e) materiały, które mogą uwalniać włókna lub inne zanieczyszczenia, takie jak karton lub drewniane palety, nie mogą być wprowadzane do obszarów, w których produkty lub czyste pojemniki są narażone na działanie środowiska;

f) podczas napełniania należy zachować jednorodność mieszanin lub zawiesin. Na początku procesu napełniania, po zakorkowaniu oraz na końcu procesu zachowuje się szczególną ostrożność, aby zapewnić utrzymanie jednorodności;

g) jeżeli produkt gotowy nie jest natychmiast pakowany, należy określić maksymalny okres oraz warunki jego przechowywania oraz przestrzegać tych wymogów.

V. GAZY MEDYCZNE

V.1.

Zakres

W niniejszej sekcji przewidziano dodatkowe wymogi, które mają zastosowanie do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających gazy medyczne. Do celów niniejszej sekcji termin „gaz” obejmuje każdą substancję, która jest całkowicie gazowa przy ciśnieniu 1,013 bara i temperaturze + 20 °C lub której prężność pary przekracza 3 bary w temperaturze + 50 °C.

W wyjątkowym przypadku wytwarzania ciągłego, gdy nie jest możliwe pośrednie przechowywanie gazu między wytwarzaniem substancji czynnej a wytwarzaniem produktu leczniczego, cały proces (od materiałów wyjściowych substancji czynnej do gotowego produktu leczniczego) wchodzi w zakres niniejszego rozporządzenia.

V.2.

Personel

Personel musi być specjalnie przeszkolony w zakresie szczególnych zagrożeń związanych z tymi produktami; programy szkoleniowe obejmują kierowców cystern oraz personel podwykonawców, który może mieć wpływ na jakość gazów medycznych (np. personel odpowiedzialny za konserwację butli gazowych (

52

) lub zaworów).

V.3.

Pomieszczenia

V.3.1. Butle gazowe i przenośne zbiorniki kriogeniczne (

53

) są sprawdzane, przygotowywane, napełniane i przechowywane w obszarach oddzielonych od obszarów przeznaczonych dla gazów niemedycznych; nie może również dochodzić do wymiany butli gazowych/przenośnych zbiorników kriogenicznych pomiędzy tymi obszarami. Dopuszcza się jednak sprawdzanie, przygotowywanie, napełnianie i przechowywanie innych gazów na tych samych obszarach, pod warunkiem że takie działania są wykonywane zgodnie z dobrą praktyką wytwarzania.

V.3.2. Pomieszczenia muszą być zaprojektowane w sposób umożliwiający wyznaczenie oddzielnych, oznakowanych obszarów dla różnych gazów oraz zapewnienie wyraźnej identyfikacji i segregacji butli gazowych/przenośnych zbiorników kriogenicznych na różnych etapach przetwarzania (np. „przed sprawdzeniem”, „gotowe do napełnienia”, „podczas kwarantanny”, „certyfikowane”, „odrzucone”, „kompletacja dostawy”). Metoda stosowana w celu zapewnienia oddzielenia butli na różnych etapach procesu będzie zależała od charakteru, zakresu i stopnia złożoności całej operacji. Można stosować pola odkładcze oznaczone na podłodze, przepierzenia, barierki, znaki, oznakowania lub inne odpowiednie środki.

V.3.3. Butle gazowe/domowe zbiorniki kriogeniczne (

54

) (niezależnie od tego, czy są puste po sortowaniu lub konserwacji czy też napełnione) są przechowywane pod zadaszeniem i chronione przed niekorzystnymi warunkami atmosferycznymi. Napełnione butle gazowe/przenośne zbiorniki kriogeniczne muszą być przechowywane w sposób, który gwarantuje, że zostaną one dostarczone w stanie czystym, zgodnym ze środowiskiem, w którym będą stosowane.

V.3.4. Należy przestrzegać szczególnych warunków przechowywania wymaganych w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu (np. w przypadku mieszanin gazów, w których następuje rozdzielanie faz podczas zamrażania).

V.4.

Sprzęt

V.4.1. Sprzęt musi być zaprojektowany w taki sposób, aby zapewnić napełnianie właściwym gazem odpowiedniego pojemnika (

55

). Zazwyczaj nie powinny występować wzajemne połączenia między rurociągami do przesyłania różnych gazów. Jeżeli wzajemne połączenia są niezbędne (np. napełnianie sprzętu mieszaniną gazów), przeprowadza się kwalifikację, która gwarantuje, że nie wystąpi ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego pomiędzy poszczególnymi gazami. Ponadto panele rozdzielcze (

56

) muszą być wyposażone w specjalne złączki. Należy starannie kontrolować stosowanie złączek spełniających różne normy w tym samym miejscu napełniania, a także stosowanie adapterów, które mogą być potrzebne do ominięcia określonych systemów połączeń służących do napełniania.

V.4.2. Zbiorniki (

57

) i cysterny (

58

) są przeznaczone do gazów jednoskładnikowych o określonej jakości. Gazy medyczne mogą być jednak przechowywane lub transportowane w tych samych zbiornikach/pojemnikach do pośredniego przechowywania lub cysternach co takie same gazy niemedyczne, pod warunkiem że jakość gazów innych niż medyczne jest co najmniej taka sama jak jakość gazów medycznych, oraz że utrzymywane są standardy dobrej praktyki wytwarzania, a podejście to jest uzasadnione zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości.

V.4.3. Wspólny układ dostarczania gazu do paneli rozdzielczych przeznaczonych do gazów medycznych i niemedycznych jest akceptowalny jedynie w przypadku zwalidowanej metody zapobiegania przepływowi zwrotnemu z linii dostarczających gaz inny niż medyczny do linii gazu medycznego.

V.4.4. Panele rozdzielcze do napełniania są przeznaczone dla jednoskładnikowego gazu medycznego lub danej mieszaniny gazów medycznych. W wyjątkowych przypadkach napełnianie gazami wykorzystywanymi do celów niemedycznych za pomocą paneli rozdzielczych przeznaczonych do gazów medycznych może być dopuszczalne, jeżeli jest uzasadnione i wykonywane pod kontrolą. W takich przypadkach jakość gazu używanego do celów niemedycznych musi być co najmniej taka sama jak jakość gazu medycznego i zachowane muszą być normy dobrej praktyki wytwarzania. Ponadto w takich przypadkach napełnianie odbywa się przy zastosowaniu metody kampanijnej.

V.4.5. Czynności związane z naprawą i konserwacją (w tym czyszczenie i przepłukiwanie (

59

)) sprzętu nie mogą negatywnie wpływać na jakość gazów medycznych. W szczególności procedury muszą zawierać opis środków, jakie należy wprowadzić po zakończeniu czynności związanych z naprawą i konserwacją, naruszających integralność układu. Należy w szczególności wykazać, że sprzęt jest wolny od wszelkich zanieczyszczeń, które mogłyby negatywnie wpłynąć na jakość produktu gotowego, zanim zostanie on zwolniony do użytku. Zapisy tych czynności są przechowywane.

V.4.6. Procedura obejmuje opis środków, które należy wprowadzić, w przypadku gdy cysterna zostaje ponownie przeznaczona do transportu gazu medycznego (po przetransportowaniu gazu niemedycznego w warunkach wymienionych w sekcji V.4.2 lub po operacji konserwacji), i które obejmują odpowiednie badania analityczne.

V.5.

Dokumentacja

V.5.1. Dane zawarte w zapisach produkcji każdej serii gazów medycznych muszą zapewniać możliwość prześledzenia istotnych kwestii dotyczących odpowiednich operacji napełniania każdego pojemnika. W stosownych przypadkach rejestruje się następujące dane:

— nazwę produktu,

— numer serii,

— datę i godzinę operacji napełniania,

— dane identyfikacyjne osoby lub osób wykonujących każdy istotny etap (np. czyszczenie linii, odbiór, przygotowanie przed napełnianiem, napełnianie itp.),

— odniesienia do serii gazów używanych do operacji napełniania, w tym ich status,

— używany sprzęt (np. panel rozdzielczy do napełniania),

— liczbę butli gazowych/przenośnych zbiorników kriogenicznych przed napełnianiem, w tym indywidualne dane identyfikacyjne i pojemność wodną,

— operacje wykonane przed napełnianiem,

— kluczowe parametry niezbędne do zapewnienia prawidłowego napełniania w warunkach standardowych,

— wyniki odpowiednich kontroli w celu sprawdzenia, czy butle gazowe/przenośne zbiorniki kriogeniczne zostały napełnione,

— próbkę oznakowania serii,

— specyfikację produktu gotowego i wyniki badań kontroli jakości (w tym odniesienie do statusu kalibracji sprzętu badawczego),

— liczbę odrzuconych butli gazowych/przenośnych zbiorników kriogenicznych, z indywidualnymi danymi identyfikacyjnymi oraz powodami odrzucenia,

— szczegółowe informacje na temat wszelkich problemów lub zdarzeń nadzwyczajnych oraz potwierdzoną podpisem akceptację wszystkich odchyleń od instrukcji napełniania,

— certyfikację wydaną przez osobę wykwalifikowaną, wraz z datą i podpisem.

V.5.2. Każdej serii gazu przeznaczonej do dostarczania do zbiorników w placówkach opieki zdrowotnej towarzyszą zapisy. Zapisy te obejmują, w stosownych przypadkach, następujące elementy:

— nazwę produktu,

— numer serii,

— numer identyfikacyjny zbiornika,

— datę i godzinę operacji napełniania,

— dane identyfikacyjne osoby lub osób prowadzących napełnianie zbiornika (cysterny),

— odniesienie do dostarczającej(-go) gaz cysterny (zbiornika), odniesienie do źródła gazu, w stosownych przypadkach,

— odpowiednie informacje szczegółowe dotyczące operacji napełniania,

— specyfikację produktu gotowego i wyniki badań kontroli jakości (w tym odniesienie do statusu kalibracji sprzętu badawczego),

— szczegółowe informacje na temat wszelkich problemów lub zdarzeń nadzwyczajnych oraz potwierdzoną podpisem akceptację wszystkich odchyleń od instrukcji napełniania,

— certyfikację wydaną przez osobę wykwalifikowaną, wraz z datą i podpisem.

V.6.

Produkcja

V.6.1. Przeładunek i dostawy kriogenicznego i skroplonego gazu (

60

) odbywają się zgodnie z następującymi wymogami:

a) przeładunek gazów kriogenicznych lub skroplonych ze zbiornika pierwotnego, w tym kontrole przed przeładunkiem, odbywa się zgodnie z zatwierdzonymi procedurami opracowanymi w celu uniknięcia możliwości zanieczyszczenia. Linie przeładunkowe są wyposażone w zawór zwrotny (

61

) lub inne odpowiednie rozwiązania alternatywne. Przed użyciem połączenia elastyczne, przewody łączące i złączki przepłukuje się odpowiednim gazem;

b) węże przeładunkowe użyte do napełnienia zbiorników i cystern są wyposażone w połączenia właściwe dla konkretnych produktów. Wykorzystywane adaptery umożliwiające podłączenie zbiorników i cystern, nieprzeznaczone do tych samych gazów, są odpowiednio kontrolowane;

c) dostawy gazu mogą być dodawane do zbiorników zawierających gaz o tej samej jakości, pod warunkiem że zostanie zbadana próbka w celu zagwarantowania, że jakość dostarczonego gazu jest akceptowalna. Próbka ta może być pobrana z gazu, który ma być dostarczony, lub ze zbiornika po otrzymaniu dostawy;

d) napełnianie zbiorników przechowywanych przez klientów w siedzibie klienta odbywa się zgodnie z sekcją V.7.3.

V.6.2. Napełnianie i oznakowanie butli gazowych i przenośnych zbiorników kriogenicznych odbywa się zgodnie z następującymi wymogami:

a) przed napełnianiem butli gazowych i przenośnych zbiorników kriogenicznych serie gazów są określane, kontrolowane zgodnie ze specyfikacjami i zatwierdzane do napełnienia;

b) w przypadku ciągłych procesów wdraża się odpowiednie kontrole wewnątrzprocesowe, aby zapewnić zgodność gazu ze specyfikacjami;

c) butle gazowe, przenośne zbiorniki kriogeniczne i zawory muszą być zgodne z odpowiednimi specyfikacjami technicznymi i odpowiednimi wymogami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Są one przeznaczone dla jednoskładnikowego gazu medycznego lub danej mieszaniny gazów medycznych. Butle gazowe są oznaczone kolorami zgodnie z odpowiednimi normami. Najlepiej, aby były one wyposażone w zawory ciśnienia resztkowego (

62

) z mechanizmem zwrotnym w celu zapewnienia odpowiedniej ochrony przed zanieczyszczeniem;

d) butle gazowe, przenośne zbiorniki kriogeniczne i zawory są sprawdzane przed pierwszym użyciem w procesie produkcji i odpowiednio konserwowane. W przypadku stosowania wyrobów medycznych z oznakowaniem CE konserwacja musi być zgodna z instrukcjami producenta;

e) kontrole i czynności konserwacyjne nie mogą wpływać na jakość i bezpieczeństwo produktu leczniczego. Woda używana do testów ciśnienia hydrostatycznego przeprowadzanych na butlach gazowych musi mieć co najmniej jakość wody pitnej;

f) w ramach kontroli i czynności konserwacyjnych wnętrze butli gazowych podlega kontroli wzrokowej przed zamontowaniem zaworu, aby upewnić się, że nie jest zanieczyszczone wodą lub że nie występują inne zanieczyszczenia. W szczególności jest to wymagane w przypadku, gdy są one nowe i po raz pierwszy wprowadzane do procesu napełniania gazem medycznym, po każdym obowiązkowym teście ciśnienia hydrostatycznego lub badaniu równoważnym, w przypadku gdy zawór jest usuwany, lub za każdym razem, gdy zawór jest wymieniany;

g) po zamontowaniu zawór musi znajdować się w pozycji zamkniętej, aby zapobiec przedostaniu się zanieczyszczeń do wnętrza butli gazowych. Jeżeli istnieją jakiekolwiek wątpliwości co do stanu wnętrza butli gazowej, zawór usuwa się i dokonuje się kontroli wnętrza butli gazowej w celu upewnienia się, że nie doszło do zanieczyszczenia;

h) za konserwację i naprawę butli gazowych, przenośnych zbiorników kriogenicznych i zaworów odpowiada producent produktu leczniczego. W przypadku podwykonawstwa czynności te są realizowane wyłącznie przez zatwierdzonych podwykonawców i zawierane są umowy obejmujące specyfikacje techniczne. Podwykonawcy podlegają audytowi w celu zapewnienia utrzymania odpowiednich norm;

i) wprowadza się system zapewniający identyfikowalność butli gazowych, przenośnych zbiorników kriogenicznych i zaworów;

j) kontrole, które należy przeprowadzić przed napełnieniem, obejmują:

— w przypadku butli gazowych – kontrolę przeprowadzaną zgodnie z określoną procedurą w celu zapewnienia nadciśnienia resztkowego w każdej butli gazowej.

Jeżeli butla gazowa jest wyposażona w zawór ciśnienia resztkowego i nie ma sygnału wskazującego na występowanie nadciśnienia resztkowego, sprawdza się prawidłowe funkcjonowanie zaworu. Jeżeli okaże się, że zawór nie funkcjonuje prawidłowo, butlę gazową poddaje się konserwacji.

Jeżeli butla gazowa nie jest wyposażona w zawór ciśnienia resztkowego i nie występuje nadciśnienie resztkowe, butlę gazową odstawia się na bok w celu przeprowadzenia dodatkowych działań, aby upewnić się, że nie jest ona zanieczyszczona wodą lub że nie występują inne zanieczyszczenia; można rozważyć dodatkowe działania, takie jak kontrola wzrokowa wnętrza butli, po której następuje czyszczenie przy użyciu zwalidowanej metody,

— sprawdzenie, czy wszystkie poprzednie oznakowania serii zostały usunięte,

— sprawdzenie, czy uszkodzone oznakowania produktów zostały usunięte i zastąpione,

— kontrolę wzrokową zewnętrznej części każdej butli gazowej, przenośnego zbiornika kriogenicznego i zaworu pod kątem wgnieceń, śladów spawania, zgorzeliny, innych uszkodzeń oraz zanieczyszczenia olejem lub smarem; w razie potrzeby przeprowadza się czyszczenie,

— sprawdzenie wylotu zaworu każdej butli gazowej lub każdego przenośnego zbiornika kriogenicznego w celu ustalenia, czy jest to właściwy rodzaj dla danego gazu,

— sprawdzenie daty następnego badania na zaworze (w przypadku zaworów, które muszą być okresowo badane),

— sprawdzenie butli gazowych lub przenośnych zbiorników kriogenicznych w celu upewnienia się, że wszelkie badania wymagane na mocy przepisów krajowych lub międzynarodowych (np. testy ciśnienia hydrostatycznego lub równoważne badanie w przypadku butli gazowych) zostały przeprowadzone i są nadal ważne,

— sprawdzenie, czy każda butla gazowa jest oznaczona kolorem określonym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu (kodowanie barwne odpowiednich norm krajowych/międzynarodowych);

k) butle gazowe, które zostały zwrócone do ponownego napełnienia, przygotowuje się z zachowaniem ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia, zgodnie z procedurami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Procedury te, obejmujące operacje próżniowania (

63

) lub przepłukiwania, podlegają walidacji (

64

);

l) przenośne zbiorniki kriogeniczne, które zostały zwrócone do ponownego napełnienia, przygotowuje się z zachowaniem ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia, zgodnie z procedurami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. W szczególności przenośne zbiorniki bez ciśnienia resztkowego przygotowuje się przy użyciu zwalidowanej metody;

m) przeprowadza się odpowiednie kontrole w celu upewnienia się, że wszystkie butle gazowe/przenośne zbiorniki kriogeniczne zostały prawidłowo napełnione;

n) przed założeniem plomby umożliwiającej łatwe stwierdzenie naruszenia każdą napełnioną butlę gazową sprawdza się pod kątem szczelności przy użyciu odpowiedniej metody. Metoda badawcza nie może wprowadzać żadnych zanieczyszczeń do wylotu zaworu i, w stosownych przypadkach, musi być przeprowadzona po pobraniu próbki do badań jakości;

o) po napełnieniu zawory butli gazowych muszą zostać wyposażone w zabezpieczenia w celu ochrony wylotów przed zanieczyszczeniem. Butle gazowe i przenośne zbiorniki kriogeniczne muszą być wyposażone w plomby umożliwiającej łatwe stwierdzenie naruszenia;

p) wszystkie butle gazowe lub przenośne zbiorniki kriogeniczne muszą być oznakowane. Numer serii i data ważności mogą być umieszczone na oddzielnym oznakowaniu;

q) w przypadku gazów medycznych wytwarzanych przez zmieszanie co najmniej dwóch różnych gazów (metodą in-line przed napełnieniem lub bezpośrednio w butlach gazowych) proces mieszania jest walidowany w celu zagwarantowania, że gazy są odpowiednio mieszane w każdej butli gazowej i że mieszanina jest jednorodna.

V.7.

Kontrola jakości

V.7.1. W przypadku butli gazowych plan pobierania próbek i analiza, którą należy przeprowadzić, muszą spełniać następujące wymogi, chyba że pozwolenie na dopuszczenie do obrotu stanowi inaczej:

a) w przypadku gdy butle gazowe są napełniane jednoskładnikowym gazem medycznym poprzez panel rozdzielczy umożliwiający jednoczesne napełnianie wielu butli gazowych, po każdej wymianie butli gazowej w panelu rozdzielczym co najmniej w jednej butli gazowej z każdego cyklu napełniania przeprowadzonego za pośrednictwem panelu rozdzielczego bada się tożsamość i czystość gazu;

b) w przypadku napełniania jednoskładnikowym gazem medycznym pojedynczych butli gazowych bada się tożsamość i czystość gazu w co najmniej jednej butli gazowej z każdego nieprzerwanego cyklu napełniania. Przykładem nieprzerwanego cyklu napełniania jest produkcja na jednej zmianie, wykonywana przez tych samych pracowników, na tym samym sprzęcie i z użyciem do napełnienia gazu z tej samej serii;

c) w przypadku gazu medycznego produkowanego przez zmieszanie co najmniej dwóch gazów w butli gazowej poprzez ten sam panel rozdzielczy gaz z każdej butli gazowej jest badany pod kątem czystości i tożsamości każdego składnika gazu. W przypadku substancji pomocniczych, jeżeli istnieją, badanie tożsamości można przeprowadzić na jednej butli gazowej na cykl napełniania poprzez panel rozdzielczy (lub na nieprzerwany cykl napełniania w przypadku butli gazowych napełnianych pojedynczo). Dopuszczalne jest badanie mniejszej liczby butli gazowych w przypadku zwalidowanego systemu napełniania automatycznego;

d) wstępnie zmieszane gazy muszą być zgodne z tymi samymi zasadami co gazy jednoskładnikowe, gdy przeprowadza się badania ciągłe metodą in-line mieszaniny, którą ma być napełniona butla. Wstępnie zmieszane gazy muszą być zgodne z tą samą zasadą co gazy medyczne produkowane przez mieszanie gazów w butlach gazowych, w przypadku gdy nie przeprowadza się badań ciągłych metodą in-line mieszaniny, którą ma być napełniona butla.

O ile nie uzasadniono inaczej, przeprowadza się badania zawartości wody.

V.7.2. Końcowe badanie przenośnych zbiorników kriogenicznych obejmuje oznaczenie składu i badanie tożsamości każdego zbiornika, chyba że w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu określono inaczej. Badanie serii jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy wykazano, że zachowano krytyczne właściwości gazu pozostałego w każdym zbiorniku przed ponownym napełnieniem.

V.7.3. Ze zbiorników kriogenicznych, które znajdują się u klientów (zbiorniki w placówkach opieki zdrowotnej lub domowe zbiorniki kriogeniczne) i są ponownie napełniane na miejscu ze specjalnych cystern, nie muszą być pobrane próbki po napełnieniu, pod warunkiem że do dostawy dołączono certyfikat analityczny dotyczący zawartości cysterny. Należy jednak wykazać, że specyfikacja gazu w zbiornikach jest zachowana podczas kolejnych napełnień.

V.7.4. Próbki referencyjne i archiwalne nie są wymagane, chyba że określono inaczej. Ciągłe badania stabilności nie są wymagane w przypadku zastąpienia wstępnych badań stabilności danymi bibliograficznymi (

65

).

VI. PRODUKTY LECZNICZE W CIŚNIENIOWYCH, DOZOWANYCH AEROZOLACH WZIEWNYCH

VI.1.

Zasady ogólne

VI.1.1. Wytwarzanie weterynaryjnych produktów leczniczych w ciśnieniowych, dozowanych aerozolach wziewnych z zaworami dozującymi odbywa się w warunkach minimalizujących zanieczyszczenie mikrobiologiczne i zanieczyszczenie cząstkami stałymi.

VI.1.2. Szczególne znaczenie ma zapewnienie jakości komponentów zaworu, a w przypadku zawiesin – ich jednorodności.

VI.2.

Pomieszczenia i sprzęt

VI.2.1. W miarę możliwości wytwarzanie i napełnianie przeprowadza się w systemie zamkniętym.

VI.2.2. W przypadku narażenia produktów lub komponentów czystych na działanie środowiska obszar, w którym się znajdują, musi być wyposażony w nawiew filtrowanego powietrza, spełniać wymogi dotyczące co najmniej środowiska klasy D i posiadać wejścia przez śluzy.

VI.3.

Produkcja i kontrola jakości

VI.3.1. Specyfikacje, pobieranie próbek i badania zaworów dozujących muszą odpowiednio uwzględniać ich złożoność.

VI.3.2. Producent zaworów musi zostać poddany audytowi pod względem zgodności z wymogami jakościowymi.

VI.3.3. Wszystkie płyny (np. ciekłe lub gazowe propelenty) są filtrowane w celu usunięcia cząstek większych niż 0,2 mikrona. W miarę możliwości rozważa się dodatkową filtrację bezpośrednio przed napełnieniem.

VI.3.4. Pojemniki i zawory są czyszczone przy użyciu zwalidowanej procedury odpowiedniej do sposobu użycia produktu, aby zapewnić usunięcie wszelkich zanieczyszczeń, takich jak substancje pomocnicze (np. smary) lub nadmierne zanieczyszczenia mikrobiologiczne. Po czyszczeniu zawory przechowuje się w czystych, zamkniętych pojemnikach, a także stosuje się środki ostrożności, aby zapobiec zanieczyszczeniu podczas ich dalszego użytkowania, np. podczas pobierania próbek. Pojemniki są dostarczane do linii napełniania w stanie czystym lub czyszczone na linii bezpośrednio przed napełnieniem.

VI.3.5. Podczas całego procesu napełniania stosuje się środki ostrożności w celu zapewnienia jednorodności zawiesin w punkcie napełniania.

VI.3.6. W przypadku stosowania dwuetapowego procesu napełniania w celu uzyskania odpowiedniego składu konieczne jest zapewnienie, aby masa produktu, jaką na obu etapach procesu napełniany jest pojemnik, była prawidłowa. W tym celu zaleca się 100 % kontrolę masy na każdym etapie.

VI.3.7. Kontrole po napełnieniu muszą zapewniać brak nadmiernych przecieków. Wszelkie badania szczelności przeprowadza się w sposób pozwalający uniknąć zanieczyszczenia mikrobiologicznego lub pozostałości wody.