Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2025/2091 z dnia 17 października 2025 r. ustanawiające dobrą praktykę wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2019/6
Załącznik IX
W mocyBADANIE WARUNKUJĄCE ZWOLNIENIE WYKONYWANE W CZASIE RZECZYWISTYM I ZWOLNIENIE PARAMETRYCZNE
I. BADANIE WARUNKUJĄCE ZWOLNIENIE WYKONYWANE W CZASIE RZECZYWISTYM
I.1. W podejściu opartym na badaniu warunkującym zwolnienie wykonywanym w czasie rzeczywistym połączenie monitorowania i kontroli wewnątrzprocesowych może zastąpić badanie produktu końcowego w kontekście zwolnienia serii. Podejście to może zostać wdrożone tylko wtedy, gdy zostało zatwierdzone w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu.
I.2. Przy opracowywaniu strategii badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym uwzględnia się następujące kryteria minimalne:
— proponowane pomiar i kontrola w czasie rzeczywistym odpowiednich cech materiałów w trakcie procesu oraz parametrów procesu muszą być wiarygodnymi predykatorami odpowiadających im cech produktu gotowego,
— zasadność zastąpienia badań produktu końcowego przez połączenie odpowiednio ocenionych cech materiału i kontroli wewnątrzprocesowej musi być naukowo udowodniona,
— łączne dane z pomiarów procesu (parametry procesu i cechy materiału) oraz wszelkie inne dane dotyczące badań wygenerowane podczas procesu wytwarzania muszą stanowić solidną podstawę do podjęcia decyzji o zwolnieniu serii.
I.3. Strategia badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym musi być zintegrowana i kontrolowana jako część systemu jakości farmaceutycznej, w szczególności w odniesieniu do:
a) personelu: wdrożenie badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym wymaga udziału zespołu wielofunkcyjnego/wielodyscyplinarnego, posiadającego odpowiednie doświadczenie w takich obszarach jak inżynieria, analiza, modelowanie chemometryczne czy statystyka;
b) strategii kontroli: podczas wdrażania badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym kluczowe jest zapewnienie solidności kontroli stosowanych w trakcie procesu wytwarzania oraz ich odpowiedniości do zapewnienia jakości produktu i stałej produkcji. Strategia kontroli jest dostosowywana w trakcie całego cyklu życia w świetle zdobytej wiedzy i zgodnie z zasadami zarządzania ryzykiem w zakresie jakości;
c) zarządzania zmianami: wymogi określone w art. 26 ust. 3 są szczególnie istotne przy wdrażaniu badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym;
d) polityki walidacji i kwalifikacji: kwalifikacja i walidacja metod analitycznych in-line (
74
) i on-line (
75
) ma szczególne znaczenie w przypadku wdrażania badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym, zwłaszcza gdy stosowane są zaawansowane metody analityczne. Szczególną uwagę należy zwrócić na miejsce, w którym sonda do pobierania próbek umieszczona jest w sprzęcie produkcyjnym;
e) wszelkie odchylenia lub niepowodzenia procesu są szczegółowo wyjaśniane, a wszelkie niekorzystne trendy wskazujące na zmianę stanu kontroli procesu, sprzętu lub obiektów są odpowiednio monitorowane;
f) ważne jest ciągłe uczenie się poprzez gromadzenie i analizę danych w całym cyklu życia produktu. Producenci dokonują naukowej oceny danych (w tym trendów w zakresie danych), aby ocenić możliwości poprawy jakości lub spójności. W przypadku wdrażania zmian stosuje się art. 26 ust. 3.
I.4. Jeżeli w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu zatwierdzono badanie warunkujące zwolnienie wykonywane w czasie rzeczywistym, podejście to jest rutynowo stosowane w odniesieniu do zwalniania serii i nie może być zastąpione badaniem produktu końcowego (chyba że zostaną zmienione warunki pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). W przypadku niezadowalających wyników badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym lub pojawienia się trendu wskazującego na pogarszające się wyniki przeprowadza się szczegółowe postępowanie wyjaśniające. Wyniki postępowania należycie uwzględnia się przy podejmowaniu decyzji o zwolnieniu serii (zwolnienie może nastąpić tylko wtedy, gdy zostanie ustalone, że produkt jest zgodny z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i z dobrą praktyką wytwarzania). Trendy są odpowiednio monitorowane.
I.5. Cechy (np. jednolitość zawartości), które są pośrednio kontrolowane w drodze zatwierdzonego badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym, umieszcza się w certyfikacie analitycznym danej serii. Przywołuje się zatwierdzoną metodę badania produktu końcowego, a wyniki podaje jako „Zgodne, jeśli badano” z adnotacją: „Kontrolowano w drodze zatwierdzonego badania warunkującego zwolnienie wykonywanego w czasie rzeczywistym”.
II. ZWOLNIENIE PARAMETRYCZNE
II.1. Zwolnienie parametryczne produktów sterylizowanych finalnie to zwolnienie serii na podstawie przeglądu krytycznych parametrów kontroli wewnątrzprocesowej zamiast polegania na badaniu sterylności produktu końcowego. Zastosowanie mają wymogi określone w załączniku I dotyczące sterylizacji finalnej.
II.2. Badanie sterylności produktu końcowego jest ograniczone pod względem zdolności wykrywania zanieczyszczenia, ponieważ wykorzystuje jedynie niewielką liczbę próbek w stosunku do całkowitej wielkości serii, a także dlatego, że pożywka może stymulować wzrost tylko niektórych mikroorganizmów. W związku z tym badanie sterylności produktu końcowego zapewnia jedynie możliwość wykrycia poważnych awarii w systemie zapewniania sterylności (tj. awarii, które skutkują zanieczyszczeniem dużej liczby jednostek produktu lub zanieczyszczeniem określonymi mikroorganizmami, których wzrost jest wspomagany przez zastosowane podłoże do hodowli). Natomiast dane pochodzące z kontroli wewnątrzprocesowych (np. obciążenie biologiczne produktu przed sterylizacją lub monitoring środowiska) oraz z monitorowania odpowiednich parametrów sterylizacji mogą dostarczyć dokładniejszych i bardziej istotnych informacji na potrzeby zapewnienia sterylności produktu.
II.3. Zwolnienie parametryczne może być stosowane wyłącznie do produktów sterylizowanych w pojemniku końcowym przy użyciu wilgotnego ciepła, suchego ciepła albo promieniowania jonizującego (zwolnienie dozymetryczne), zgodnie z wymogami Farmakopei Europejskiej. Ponadto wymagane jest, aby producent posiadał udokumentowaną zgodność z dobrą praktyką wytwarzania oraz solidny program zapewniania sterylności w celu wykazania spójnej kontroli wewnątrzprocesowej i zrozumienia procesu.
II.4. Program zapewnienia sterylności musi być udokumentowany i obejmować co najmniej identyfikację i monitorowanie krytycznych parametrów procesu, opracowanie cyklu sterylizatora i jego walidację, walidację integralności pojemnika/opakowania, kontrolę obciążenia biologicznego, program monitoringu środowiska oraz odpowiednie kwestie dotyczące personelu, pomieszczeń, sprzętu i instalacji wspomagających.
II.5. Zarządzanie ryzykiem ma zasadnicze znaczenie dla zwolnienia parametrycznego i polega na ograniczaniu czynników zwiększających ryzyko nieosiągnięcia i nieutrzymania sterylności w każdej jednostce każdej serii. W przypadku rozważania zastosowania zwolnienia parametrycznego w odniesieniu do nowego produktu lub procesu przeprowadza się ocenę ryzyka na etapie opracowywania procesu, w tym – w stosownych przypadkach – ocenę danych produkcyjnych istniejących produktów. Jeżeli produkt lub proces już istnieją, taka ocena ryzyka musi obejmować ocenę danych historycznych.
II.6. Personel zaangażowany w proces zwolnienia parametrycznego musi posiadać doświadczenie w następujących obszarach: mikrobiologia, zapewnienie sterylności, inżynieria, produkcja i sterylizacja. Należy udokumentować kwalifikacje, doświadczenie i przeszkolenie personelu zaangażowanego w zwalnianie parametryczne.
II.7. Wszelkimi proponowanymi zmianami, które mogą mieć wpływ na zapewnienie sterylności, zajmuje się zgodnie z art. 26 ust. 3 odpowiedni personel posiadający kwalifikacje i doświadczenie w zakresie zapewniania sterylności.
II.8. W celu wsparcia zwolnienia parametrycznego opracowuje się program monitorowania obciążenia biologicznego produktu i materiałów opakowań podstawowych przed sterylizacją. Monitorowanie przeprowadza się w odniesieniu do każdej serii, a miejsca pobierania próbek napełnionych jednostek przed sterylizacją są wybierane na zasadzie najgorszego przypadku i muszą być reprezentatywne dla danej serii. Wszelkie wykryte organizmy są identyfikowane w celu potwierdzenia, że nie tworzą one form przetrwalnikowych, które mogą być bardziej odporne na proces sterylizacji.
II.9. Odpowiedni pomiar krytycznych parametrów procesu podczas sterylizacji jest wymogiem krytycznym w programie zwolnienia parametrycznego. Określa się normy stosowane w odniesieniu do urządzeń do pomiaru procesów, a ich kalibracja musi być zgodna z normami krajowymi lub międzynarodowymi.
II.10. Krytyczne parametry procesu są ustalane, definiowane i poddawane okresowej ponownej ocenie. Zakresy operacyjne opracowuje się na podstawie procesu sterylizacji, zdolności procesu, limitów tolerancji kalibracji i krytyczności parametrów.
II.11. Rutynowe monitorowanie sterylizatora musi wykazać, że w każdym cyklu spełnione są zwalidowane warunki niezbędne do przeprowadzenia określonego procesu. Krytyczne procesy muszą być szczególnie monitorowane podczas fazy sterylizacji.
II.12. Należy prowadzić zapisy ze sterylizacji, które obejmują wszystkie krytyczne parametry procesu. Zapisy ze sterylizacji sprawdza się pod kątem zgodności ze specyfikacjami za pomocą co najmniej dwóch niezależnych systemów. Systemy te mogą składać się z dwóch osób lub ze zwalidowanego systemu komputerowego oraz jednej osoby.
II.13. Po zatwierdzeniu zwolnienia parametrycznego w ramach pozwolenia na dopuszczenie do obrotu decyzje o zwolnieniu lub odrzuceniu serii opierają się na zatwierdzonych specyfikacjach i przeglądzie krytycznych danych dotyczących kontroli wewnątrzprocesowej. Rutynowe kontrole sterylizatora, zmiany, odchylenia, nieplanowane i rutynowe planowane czynności konserwacyjne są zapisywane, oceniane i zatwierdzane przed zwolnieniem produktów do obrotu. Badanie sterylności nie może unieważnić niezgodności ze specyfikacją dotyczącą zwolnienia parametrycznego.
(
1
) Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 910/2014 z dnia 23 lipca 2014 r. w sprawie identyfikacji elektronicznej i usług zaufania w odniesieniu do transakcji elektronicznych na rynku wewnętrznym oraz uchylające dyrektywę 1999/93/WE (Dz.U. L 257 z 28.8.2014, s. 73, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2014/910/oj).
(
2
) Do celów niniejszego załącznika „system barier o ograniczonym dostępie” oznacza system, który zapewnia zamknięte, lecz nie w pełni uszczelnione środowisko, spełniające określone warunki jakości powietrza oraz wykorzystujący obudowę ze sztywnymi ścianami i zintegrowane rękawice w celu oddzielenia jego wnętrza od otoczenia środowiska pomieszczenia czystego. Wewnętrzne powierzchnie RABS są odkażane i poddawane dekontaminacji przy użyciu środka sporobójczego. Operatorzy używają rękawic, kombinezonów, systemów szybkiego transferu oraz innych zintegrowanych portów transferowych do wykonywania manipulacji lub przenoszenia materiałów do wnętrza RABS. W zależności od projektu drzwi są otwierane sporadycznie i tylko w ściśle określonych warunkach.
(
3
) Do celów niniejszego załącznika „strefa krytyczna” oznacza wyznaczone miejsce w obszarze przetwarzania aseptycznego, w którym produkt i powierzchnie krytyczne są narażone na działanie środowiska.
(
4
) Do celów niniejszego załącznika „pierwsze powietrze” oznacza przefiltrowane powietrze, którego przepływ nie został zakłócony przed kontaktem z eksponowanym produktem i powierzchniami kontaktującymi się z produktem.
(
5
) Do celów niniejszego załącznika „jednokierunkowy przepływ powietrza” oznacza przepływ powietrza, w którym powietrze przepływa w jednym kierunku w sposób stały i jednorodny oraz z wystarczającą prędkością, aby w powtarzalny sposób usuwać cząstki stałe z krytycznego obszaru przetwarzania lub badania.
(
6
) Do celów niniejszego załącznika „śluza osobowa” oznacza obszar o zwiększonej czystości wykorzystywany do wejścia personelu (np. z obszaru klasy D do obszaru klasy C lub z obszaru klasy C do obszaru klasy B).
(
7
) Do celów niniejszego załącznika „śluza materiałowa” oznacza obszar wykorzystywany do transferu materiałów i sprzętu.
(
8
) Do celów niniejszego załącznika „turbulentny przepływ powietrza” oznacza powietrze, które nie jest jednokierunkowe. Turbulentny przepływ powietrza w pomieszczeniach czystych przepłukuje pomieszczenie czyste przez rozcieńczanie przepływu mieszanego i zapewnia utrzymanie akceptowalnej jakości powietrza.
(
9
) Do celów niniejszego załącznika „jednostka z jednokierunkowym przepływem powietrza” oznacza komorę zasilaną filtrowanym powietrzem o jednokierunkowym przepływie. Pojęcie to jest zamienne z „jednostką laminarnego przepływu powietrza”.
(
10
) Należy zauważyć, że kwalifikacja pomieszczeń czystych jest innym procesem niż monitoring środowiska.
(
11
) Do celów niniejszego załącznika „izokinetyczna głowica próbkująca” oznacza głowicę próbkującą zaprojektowaną tak, aby w jak najmniejszym stopniu zakłócać ruch powietrza, żeby do dyszy przedostawały się te same cząstki stałe, które przeszłyby przez dany obszar, gdyby dyszy tam nie było (tj. warunki pobierania próbek, w których średnia prędkość powietrza wchodzącego do wlotu sondy próbkującej jest niemal taka sama (±20 %) jak średnia prędkość przepływu powietrza w tym miejscu).
(
12
) Do celów niniejszego załącznika „system wodny” oznacza system wytwarzania, przechowywania i dystrybucji wody, zwykle zgodny z wymogami określonymi w obowiązującej monografii odpowiedniej farmakopei (np. woda oczyszczona i woda do wstrzykiwań).
(
13
) Do celów niniejszego załącznika „martwa odnoga” oznacza długość rury większą niż 3 średnice wewnętrzne, w której nie jest zapewniona cyrkulacja płynu (gdzie płyn może pozostać w stanie statycznym).
(
14
) Do celów niniejszego załącznika „filtr sterylizujący” oznacza filtr, który po odpowiednim zwalidowaniu jest w stanie usunąć określone obciążenie mikrobiologiczne z płynu lub gazu, tworząc sterylny odpływ. Zazwyczaj takie filtry mają wielkość porów równą lub mniejszą niż 0,22 μm.
(
15
) Do celów niniejszego załącznika „sterylizacja finalna” oznacza zastosowanie letalnego środka sterylizującego lub letalnych warunków do produktu w jego pojemniku końcowym w celu osiągnięcia ustalonego z góry poziomu zapewnienia sterylności wynoszącego 10-6 lub mniej (np. teoretyczne prawdopodobieństwo obecności pojedynczego żywego mikroorganizmu na wysterylizowanej jednostce lub w wysterylizowanej jednostce jest równe lub mniejsze niż 1 × 10-6).
(
16
) Do celów niniejszego załącznika „interwencja krytyczna” oznacza interwencję w strefie krytycznej.
(
17
) Do celów niniejszego załącznika „interwencja rutynowa” oznacza interwencję, która stanowi integralną część procesu aseptycznego i jest wymagana do przygotowania, rutynowego działania albo monitorowania (np. montaż aseptyczny, uzupełnianie pojemnika, pobieranie próbek środowiskowych) i która jest przewidziana w odpowiednich standardowych procedurach operacyjnych/instrukcjach roboczych.
(
18
) Do celów niniejszego załącznika „powierzchnia krytyczna” oznacza powierzchnię, która może bezpośrednio kontaktować się z produktem, jego pojemnikiem lub systemem zamknięcia lub w inny sposób bezpośrednio wpływać na ich sterylność/brak zanieczyszczenia.
(
19
) Do celów niniejszego załącznika „dopływ powietrza klasy A” oznacza powietrze, które przeszło przez filtr kwalifikujący się do wytwarzania powietrza klasy A pod względem całkowitej liczby cząstek stałych, ale w przypadku którego nie ma wymogu prowadzenia ciągłego monitorowania całkowitej liczby cząstek stałych ani spełniania limitów czystości mikrobiologicznej obowiązujących podczas monitorowania klasy A pod kątem cząstek ożywionych.
(
20
) Do celów niniejszego załącznika „końcowa obróbka cieplna przeprowadzona po procesie aseptycznym” oznacza końcową obróbkę wilgotnym ciepłem stosowaną po przetwarzaniu aseptycznym, w przypadku której wykazano, że zapewnia ona poziom pewności sterylności ≤ 10-6, ale nie są spełnione wymogi dotyczące sterylizacji parą wodną (np. F0 ≥ 8 min). Może to być również korzystne w przypadku niszczenia wirusów, których nie można usunąć w drodze filtracji.
(
21
) Do celów niniejszego załącznika „biowskaźniki” oznaczają populację mikroorganizmów zaszczepioną na odpowiednim podłożu (np. roztworze, pojemniku lub zamknięciu) i umieszczoną w sterylizatorze, wsadzie lub pomieszczeniu w celu określenia skuteczności cyklu sterylizacji lub dezynfekcji realizowanej w ramach procesu fizycznego lub chemicznego. Mikroorganizm poddawany temu procesowi jest wybierany i walidowany na podstawie jego odporności na dany proces. Wartość D stosowanej serii, liczba mikroorganizmów i czystość definiują jakość biowskaźnika.
(
22
) Do celów niniejszego załącznika „wartość D” oznacza wartość parametru sterylizacji (czas trwania lub dawka pochłonięta) wymaganą do zmniejszenia liczby mikroorganizmów żywych do 10 % liczby początkowej.
(
23
) Do celów niniejszego załącznika „wartość Z” oznacza różnicę temperatur, która prowadzi do 10-krotnej zmiany wartości D biowskaźników.
(
24
) Do celów niniejszego załącznika „system szybkiego transferu” oznacza system używany do przenoszenia przedmiotów do RABS lub izolatorów, który minimalizuje ryzyko dla strefy krytycznej. Przykładem może być pojemnik do szybkiego transferu z portem alfa/beta.
(
25
) Do celów niniejszego załącznika „czas równoważenia” oznacza czas, który upływa między osiągnięciem temperatury sterylizacji w punkcie odniesienia a osiągnięciem temperatury sterylizacji we wszystkich punktach wsadu.
(
26
) Do celów niniejszego załącznika „współczynnik F0
” oznacza zdolność niszczenia mikroorganizmów wyrażoną jako czas równoważenia w minutach w temperaturze odniesienia dostarczonej w procesie do wsadu do sterylizacji, w odniesieniu do mikroorganizmów posiadających odpowiednią teoretyczną wartość Z.
(
27
) Do celów niniejszego załącznika „współczynnik Fh
” oznacza zdolność niszczenia mikroorganizmów wyrażoną jako czas równoważenia w minutach w temperaturze odniesienia dostarczonej w procesie do wsadu do sterylizacji, w odniesieniu do mikroorganizmów posiadających odpowiednią teoretyczną wartość Z.
(
28
) Do celów niniejszego załącznika „test retencji bakterii” oznacza test przeprowadzany w celu potwierdzenia, że filtr może usunąć bakterie z gazu lub płynu. Test przeprowadza się zwykle przy użyciu wzorcowego organizmu, takiego jak Brevundimonas diminuta, przy minimalnym stężeniu 107 jednostek tworzących kolonię/cm2.
(
29
) Do celów niniejszego załącznika „formowanie-napełnianie-zatapianie” oznacza zautomatyzowany proces napełniania, zwykle stosowany w przypadku produktów sterylizowanych finalnie, podczas którego pojemnik podstawowy jest konstruowany z ciągłej płaskiej rolki folii opakowaniowej, gdzie jednocześnie w ciągłym procesie następuje napełnianie uformowanego pojemnika produktem i zamykanie napełnionych pojemników. W procesach formowania-napełniania-zatapiania można wykorzystywać system pojedynczej wstęgi (w którym pojedyncza płaska rolka folii jest owinięta wokół siebie, tworząc wnękę) lub system podwójnej wstęgi (w którym dwie płaskie rolki folii są łączone razem w celu utworzenia wnęki), często za pomocą form próżniowych lub gazów pod ciśnieniem. Uformowaną wnękę wypełnia się, uszczelnia i tnie na sekcje. Folie zazwyczaj składają się z materiału polimerowego, folii powlekanej polimerem lub innego odpowiedniego materiału.
(
30
) Do celów niniejszego załącznika „rozdmuchiwanie-napełnianie-zatapianie” oznacza technologię, w której pojemniki są formowane z termoplastycznego granulatu, napełniane produktem, a następnie zamykane w ciągłym, zintegrowanym, automatycznym procesie. Dwa najpopularniejsze typy maszyn do rozdmuchiwania-napełniania-zatapiania to typ wahadłowy (cięcie parisonu) i typ obrotowy (zamknięcie parisonu).
(
31
) Do celów niniejszego załącznika „parison” oznacza rurkę z polimeru wytłaczanej przez maszynę w technologii rozdmuchiwanie-napełnianie-zatapianie, z której to rurki tworzone są pojemniki.
(
32
) Do celów niniejszego załącznika „liofilizacja” oznacza fizykochemiczny proces suszenia mający na celu usunięcie rozpuszczalników w drodze sublimacji, zarówno z układów wodnych, jak i niewodnych, przede wszystkim w celu ochrony stabilności produktu lub materiału. Liofilizacja jest synonimem terminu „zamrażanie-suszenie”.
(
33
) Do celów niniejszego załącznika „systemy jednorazowego użytku” oznaczają systemy, w których komponenty kontaktujące się z produktem są używane tylko raz w celu zastąpienia sprzętu wielokrotnego użytku, takiego jak linie przesyłowe ze stali nierdzewnej lub pojemniki do przechowywania produktu luzem.
(
34
) Do celów niniejszego załącznika „składniki wymywalne” oznaczają substancje chemiczne, które w normalnych warunkach użytkowania lub przechowywania migrują z powierzchni sprzętu procesowego lub pojemników kontaktujących się z produktem do produktu lub przetwarzanego materiału.
(
35
) Do celów niniejszego załącznika „składniki ekstrahowalne” oznaczają substancje chemiczne, które migrują do produktu lub przetwarzanego materiału z powierzchni sprzętu procesowego narażonego na działanie stosowanego rozpuszczalnika w skrajnych warunkach.
(
36
) Do celów niniejszego załącznika „symulacja procesu aseptycznego” oznacza symulację całego procesu wytwarzania aseptycznego w celu sprawdzenia, czy proces ten jest odpowiedni do zapewnienia sterylności/zapobiegania zanieczyszczeniu podczas produkcji. Obejmuje on wszystkie czynności związane z rutynowym wytwarzaniem, takie jak montaż sprzętu, formułowanie, napełnianie, liofilizacja i proces uszczelniania, stosownie do potrzeb.
(
37
) Do celów niniejszego załącznika „izolaty miejscowe” oznaczają odpowiednio reprezentatywne mikroorganizmy w zakładzie, które są często odzyskiwane w wyniku monitoringu środowiska w obrębie stref/obszarów sklasyfikowanych, w szczególności obszarów klas A i B, monitorowania personelu lub pozytywnych wyników badania sterylności.
(
38
) Do celów niniejszego załącznika „sterylizacja na poziomie gwarantującym całkowite zniszczenie drobnoustrojów” oznacza proces wystarczający do osiągnięcia co najmniej 12 log10 redukcji mikroorganizmów przy minimalnej wartości D wynoszącej 1 minutę.
(
39
) Szczepionka przeciwgruźlicza Bacillus Calmette-Guérin (BCG).
(
40
) Personelu wchodzącego do obszaru chronionego, w którym przez ostatnie dwanaście godzin nie prowadzono operacji z udziałem organizmów w układzie otwartym, nie uznaje się za narażony na zanieczyszczenie, chyba że dany organizm jest czynnikiem biologicznym powodującym chorobę niewystępującą w danym państwie lub na danym obszarze geograficznym lub chorobę objętą programem działań profilaktycznych bądź programem mającym na celu jej całkowitą likwidację w danym państwie lub na danym obszarze geograficznym.
(
41
) Do celów niniejszego załącznika „organizm egzotyczny” oznacza czynnik biologiczny powodujący chorobę niewystępującą w danym państwie lub na danym obszarze geograficznym lub chorobę objętą programem działań profilaktycznych bądź programem mającym na celu jej całkowitą likwidację w danym państwie lub na danym obszarze geograficznym.
(
42
) Do celów niniejszego załącznika „czyszczenie na miejscu” oznacza metodę, zazwyczaj zautomatyzowaną, stosowaną do czyszczenia wewnętrznych powierzchni sprzętu, rurociągów, zbiorników i związanego z nimi osprzętu bez demontażu.
(
43
) Do celów niniejszego załącznika „sterylizacja parą na miejscu” oznacza metodę, zazwyczaj zautomatyzowaną, sterylizacji wewnętrznych powierzchni sprzętu, rurociągów, zbiorników i związanego z nimi osprzętu za pomocą pary wodnej, bez demontażu sprzętu.
(
44
)
https://www.woah.org/en/home.
(
45
) Do celów niniejszego załącznika zwierzęta „wolne od określonych patogenów” oznaczają zwierzęta wolne od konkretnych patogenów. Takie stada zwierząt przebywają we wspólnym środowisku i mają własnych opiekunów, którzy nie mają kontaktu z grupami wolnymi od nieokreślonych patogenów.
(
46
) Do celów niniejszego załącznika „macierzysta seria posiewowa” oznacza kulturę mikroorganizmów przeniesioną z jednej partii luzem do pojemników i przetwarzaną razem w ramach jednej operacji w taki sposób, aby zapewnić jednolitość i stabilność oraz zapobiec zanieczyszczeniu.
Do celów niniejszego załącznika „robocza seria posiewowa” oznacza kulturę mikroorganizmów pochodzącą z macierzystej serii posiewowej i przeznaczoną do wykorzystania w produkcji.
(
47
) Do celów niniejszego załącznika „macierzysty bank komórek” oznacza kulturę komórek przeniesionych do pojemników w ramach jednej operacji, przetwarzanych razem i przechowywanych w taki sposób, aby zapewnić jednolitość i stabilność oraz zapobiec zanieczyszczeniu.
Do celów niniejszego załącznika „roboczy bank komórek” oznacza kulturę komórek pochodzącą z macierzystego banku komórek i przeznaczoną do wykorzystania w przygotowywaniu produkcyjnych kultur komórkowych. Termin „bank roboczy zawierający organizmy zmodyfikowane genetycznie/z edytowanym genomem” stosuje się w tym samym znaczeniu, ale w odniesieniu do roślin lub zwierząt, które zostały zmodyfikowane genetycznie lub których genom został edytowany.
(
48
) Do celów niniejszego załącznika „obszar czysty/chroniony” oznacza obszar zbudowany i eksploatowany w taki sposób, że jednocześnie osiąga cele zarówno obszaru czystego, jak i obszaru chronionego.
(
49
) Alergeny modyfikowane chemicznie w celu zmniejszenia reaktywności przeciwciał IgE.
(
50
) Cząsteczka o niskiej masie cząsteczkowej, która – o ile nie została połączona z cząsteczką będącą „nośnikiem” – sama w sobie nie ma właściwości antygenowych.
(
51
) EMEA/HMPC/246816/2005.
(
52
) Do celów niniejszej sekcji „butla gazowa” oznacza pojemnik, zwykle cylindryczny, przeznaczony do magazynowania gazu sprężonego, skroplonego lub rozpuszczonego, wyposażony w urządzenie umożliwiające regulację spontanicznego wypływu gazu przy ciśnieniu atmosferycznym i w temperaturze pokojowej.
(
53
) Do celów niniejszej sekcji „przenośny zbiornik kriogeniczny” oznacza przenośny izolowany termicznie pojemnik przeznaczony do utrzymywania zawartości w stanie ciekłym. Termin ten nie obejmuje cystern.
(
54
) Do celów niniejszej sekcji „domowy zbiornik kriogeniczny” oznacza przenośny zbiornik kriogeniczny przeznaczony do przechowywania ciekłego tlenu i dozowania tlenu gazowego w domu pacjenta.
(
55
) Do celów niniejszej sekcji „pojemnik” oznacza zbiornik kriogeniczny (zbiornik, cysternę lub inny rodzaj przenośnego zbiornika kriogenicznego), butlę gazową, wiązkę butli gazowej lub inne opakowanie mające bezpośredni kontakt z gazem.
(
56
) Do celów niniejszej sekcji „panel rozdzielczy” oznacza sprzęt lub aparaturę zaprojektowane w celu umożliwienia jednoczesnego opróżniania lub napełniania jednego lub większej liczby pojemników na gaz.
(
57
) Do celów niniejszej sekcji „zbiornik” oznacza statyczny termicznie izolowany pojemnik przeznaczony do przechowywania gazu skroplonego lub kriogenicznego. Zbiornik można również nazwać „stacjonarnym zbiornikiem kriogenicznym”.
(
58
) Do celów niniejszej sekcji „cysterna” oznacza izolowany termicznie pojemnik zamocowany na pojeździe do transportu gazu skroplonego lub kriogenicznego.
(
59
) Do celów niniejszej sekcji „przepłukiwanie” oznacza usuwanie pozostałości gazu z pojemnika/układu poprzez napełnienie danym gazem, a następnie ponowne rozgazowanie gazu wykorzystywanego do przepłukiwania do 1,013 bara.
(
60
) Do celów niniejszej sekcji „gaz skroplony” oznacza gaz, który po zapakowaniu do transportu jest częściowo płynny (lub stały) w temperaturze powyżej – 50 °C.
(
61
) Do celów niniejszej sekcji „zawór zwrotny” oznacza zawór umożliwiający przepływ tylko w jednym kierunku.
(
62
) Do celów niniejszej sekcji „zawór ciśnienia resztkowego” oznacza zawór butli gazowej, który utrzymuje nadciśnienie powyżej ciśnienia atmosferycznego w butli gazowej po jej użyciu, aby zapobiec wewnętrznemu zanieczyszczeniu butli gazowej.
(
63
) Do celów niniejszej sekcji „próżniowanie” oznacza usunięcie gazu resztkowego z pojemnika/systemu do ciśnienia poniżej 1,013 bara przy użyciu systemu próżniowego.
(
64
) W przypadku gazów sprężonych maksymalne teoretyczne zanieczyszczenie nie może przekraczać 500 ppm v/v przy ciśnieniu napełniania równym 200 barów w temperaturze 15 °C (oraz równoważnego mu przy innym ciśnieniu napełniania).
(
65
) Nota do wytycznych CPMP/QWP/1719/00.
(
66
) Do celów niniejszego załącznika „infrastruktura informatyczna” oznacza sprzęt i oprogramowanie niezbędne do funkcjonowania systemu (np. oprogramowanie sieciowe i systemy operacyjne).
(
67
) Odpowiednia wiedza na temat procesów jest szczególnie istotna w przypadku stosowania koncepcji przedziału wartości parametrów, jak również dla rozwoju wszelkich modeli matematycznych.
(
68
) Do celów niniejszego załącznika „weryfikacja czyszczenia” oznacza pozyskiwanie dowodów za pomocą analiz chemicznych po każdej serii/kampanii, mających na celu wykazanie, że poziom pozostałości poprzedniego produktu lub środków czyszczących spadł poniżej naukowo ustalonego maksymalnego limitu.
(
69
) Zob. wytyczne EMA dotyczące ustalania limitów ekspozycji mających zastosowanie w identyfikacji ryzyka podczas wytwarzania różnych produktów leczniczych we wspólnych obiektach.
(
70
)
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/data-medicines-iso-idmp-standards-overview/substance-product-organisation-referential-spor-master-data/organisation-management-service-oms.
(
71
) Dopuszczalne jest odniesienie do informacji podanych w dodatku 1 lub 2.
(
72
) Do celów niniejszego załącznika „napromienianie metodą ciągłą” oznacza rodzaj procesu napromieniania, w którym automatyczny układ przesuwa produkty do komory napromieniania, od źródła promieniowania wzdłuż określonej ścieżki i z odpowiednią prędkością, a następnie wyprowadza je z komory.
(
73
) Do celów niniejszego załącznika „napromienianie metodą cykliczną” oznacza rodzaj procesu napromieniania, w którym produkt jest ułożony na ustalonych miejscach wokół źródła promieniowania i nie może być załadowywany lub wyładowywany podczas ekspozycji na promieniowanie.
(
74
) Sprzęt badawczy jest zintegrowany z linią wytwarzania, w przypadku gdy analizę przeprowadza się w warunkach wytwarzania. Po wykonaniu pomiaru próbka przesuwa się w sposób ciągły do przodu wzdłuż strumienia. Była to pierwotna metoda analizy w czasie rzeczywistym.
(
75
) Próbka jest pobierana z linii wytwarzania w sposób statystycznie reprezentatywny i wprowadzana do strefy pomiarowej. Warunki pomiaru są podobne do warunków na linii wytwarzania. Po dokonaniu pomiaru próbka może być odprowadzona jako odpad lub ponownie wprowadzona do linii wytwarzania.
Tekst urzędowy w EUR-Lex. Lexeva pokazuje treść przepisu, nie udziela porad prawnych. Moc prawną ma wyłącznie tekst opublikowany w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.