Załącznik V

I. ZAKRES

Wymogi określone w niniejszym załączniku mają zastosowanie do kwalifikacji sprzętu, obiektów, instalacji wspomagających i systemów wykorzystywanych do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych oraz walidacji procesu wytwarzania. Systemy skomputeryzowane wykorzystywane do wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych muszą być walidowane zgodnie z wymogami określonymi w załączniku IV.

II. WYMOGI OGÓLNE

II.1. Decyzje dotyczące zakresu i stopnia kwalifikacji/walidacji podejmuje się na podstawie udokumentowanej oceny ryzyka. Kwalifikacja/walidacja retrospektywna jest niedopuszczalna. Można wykorzystać dane związane z badaniami kwalifikacyjnymi/walidacyjnymi uzyskane ze źródeł innych niż programy własne producentów, pod warunkiem że takie podejście zostanie uzasadnione i że istnieje wystarczająca pewność co do ich wiarygodności w celu wsparcia planowanych kwalifikacji/walidacji.

II.2. W działaniach związanych z kwalifikacją i walidacją uwzględnia się cykl życia odpowiedniego sprzętu, obiektów, instalacji wspomagających, systemów i weterynaryjnych produktów leczniczych.

II.3. Wszelkie planowane zmiany w zakresie sprzętu, obiektów, instalacji wspomagających, systemów lub procesu wytwarzania, które mogą mieć wpływ na jakość weterynaryjnego produktu leczniczego, muszą zostać formalnie udokumentowane, a ich wpływ na zwalidowany status lub strategię kontroli – oceniony.

II.4. Działania związane kwalifikacją i walidacją mogą być wykonywane wyłącznie przez odpowiednio przeszkolony personel, który postępuje zgodnie z zatwierdzonymi procedurami, w tym w zakresie sprawozdawczości. Należy odpowiednio nadzorować cały cykl życia walidacji.

II.5. Kluczowe elementy programu kwalifikacji i walidacji obowiązującego w zakładzie muszą być jasno określone i udokumentowane w głównym planie walidacji lub w równoważnym dokumencie, który zawiera co najmniej następujące elementy lub się do nich odnosi:

a) ogólne podejście do kwalifikacji i walidacji stosowane przez producenta;

b) struktura organizacyjna, w tym role i obowiązki w zakresie działań związanych z kwalifikacją i walidacją;

c) zwięzły opis sprzętu, obiektów, instalacji wspomagających, systemów, procesów wytwarzania w zakładzie oraz statusu ich kwalifikacji/walidacji;

d) strategię wprowadzania zmian („system kontroli zmian”) oraz zarządzanie odchyleniami w trakcie kwalifikacji i walidacji;

e) wytyczne dotyczące opracowywania kryteriów akceptacji;

f) odniesienia do dokumentów potwierdzających/rejestrujących kwalifikację i walidację;

g) strategię/plan kwalifikacji i walidacji sprzętu, obiektów, instalacji wspomagających, systemów lub procesów, w tym, w stosownych przypadkach, ponowną kwalifikację.

II.6. W odniesieniu do działań związanych z kwalifikacją i walidacją stosuje się zasady zarządzania ryzykiem w zakresie jakości. W razie potrzeby oceny ryzyka są powtarzane w miarę nabywania wiedzy w trakcie cyklu życia. Sposób, w jaki oceny ryzyka są używane do wsparcia realizacji działań związanych z kwalifikacją i walidacją, musi być udokumentowany.

II.7. Podczas prac związanych z kwalifikacją i walidacją uwzględnia się odpowiednie kontrole w celu zapewnienia integralności wszystkich uzyskanych danych.

III. DOKUMENTACJA

III.1. Wszystkie dokumenty sporządzone podczas kwalifikacji i walidacji zatwierdza i autoryzuje odpowiedni personel, jak określono w systemie jakości farmaceutycznej.

III.2. Wzajemne powiązania między dokumentami w złożonych projektach kwalifikacyjnych/walidacyjnych muszą być jasno określone.

III.3. Przygotowuje się protokoły kwalifikacji/walidacji określające krytyczne systemy, cechy i parametry oraz związane z nimi kryteria akceptacji.

III.4. W stosownych przypadkach dokumenty kwalifikacyjne można łączyć, np. kwalifikację instalacyjną i kwalifikację operacyjną.

III.5. W przypadku gdy protokoły kwalifikacji/walidacji oraz inna dokumentacja są dostarczane przez osobę trzecią świadczącą usługi w zakresie walidacji, odpowiedni personel w miejscu wytwarzania potwierdza ich odpowiedniość i zgodność z procedurami wewnętrznymi przed zatwierdzeniem. Protokoły walidacji dostarczone przez usługodawcę mogą przed użyciem zostać uzupełnione dodatkową dokumentacją/protokołami badań.

III.6. Wszelkie istotne zmiany, dokonywane w trakcie realizacji badań, w stosunku do zatwierdzonego protokołu (np. kryteria akceptacji, parametry operacyjne itp.) muszą być dokumentowane jako odchylenie i naukowo uzasadnione.

III.7. Wyniki, które nie spełniają wcześniej określonych kryteriów akceptacji, są rejestrowane jako odchylenie i podlegają pełnemu zbadaniu. Skutki dla statusu kwalifikacji/walidacji są omawiane w sprawozdaniu.

III.8. Przegląd i wnioski z kwalifikacji/walidacji zostają odnotowane, a uzyskane wyniki podsumowane pod kątem kryteriów akceptacji. Wszelkie późniejsze zmiany kryteriów akceptacji muszą być naukowo uzasadnione i zawierać końcowe zalecenie dotyczące wyniku kwalifikacji/walidacji.

III.9. Formalne dopuszczenie do kolejnego etapu procesu kwalifikacji/walidacji jest zatwierdzane przez właściwy odpowiedzialny personel wraz ze sprawozdaniem z kwalifikacji/walidacji albo w oddzielnym dokumencie podsumowującym. Warunkowe dopuszczenie do kolejnego etapu kwalifikacji/walidacji może mieć miejsce wówczas, gdy pewne kryteria akceptacji nie zostały spełnione lub odchylenia nie zostały całkowicie wyjaśnione, ale przeprowadzono udokumentowaną ocenę, potwierdzającą, że nie ma to znaczącego wpływu na kolejne działanie.

IV. ETAPY KWALIFIKACJI SPRZĘTU, OBIEKTÓW, INSTALACJI WSPOMAGAJĄCYCH I SYSTEMÓW

IV.1. Działania związane z kwalifikacją uwzględniają wszystkie etapy od wstępnego rozwoju specyfikacji wymogów użytkownika aż do zakończenia używania sprzętu, obiektu, instalacji wspomagającej lub systemu. Chociaż poszczególne etapy/kryteria muszą być dostosowane do konkretnych cech charakterystycznych projektu, główne etapy i niektóre kryteria, które mogą być uwzględnione na każdym etapie, wskazano w sekcjach IV.2–IV.7 do celów orientacyjnych.

IV.2.

Specyfikacja wymogów użytkownika

Specyfikacje dotyczące sprzętu, obiektów, instalacji wspomagających lub systemów określa się w specyfikacji wymogów użytkownika lub w dokumencie specyfikacji funkcjonalnej. Na tym etapie uwzględnia się zasadnicze elementy jakości, a wszelkie ryzyko ogranicza się do akceptowalnego poziomu. Specyfikacja wymogów użytkownika stanowi punkt odniesienia podczas całego cyklu życia walidacji.

IV.3.

Kwalifikacja projektu

Kwalifikacja projektu to udokumentowana weryfikacja tego, czy proponowany projekt sprzętu, obiektów, instalacji wspomagających lub systemów jest odpowiedni do realizacji zamierzonych działań. Poprzez kwalifikację projektu wykazuje się również i dokumentuje zgodność projektu z dobrą praktyką wytwarzania. Wymogi określone w specyfikacji wymogów użytkownika są weryfikowane podczas kwalifikacji projektu.

IV.4.

Fabryczne testy akceptacyjne/zakładowe testy akceptacyjne

W stosownych przypadkach sprzęt może zostać poddany ocenie u producenta przed dostawą. Może to mieć szczególne znaczenie w przypadku nowych lub złożonych technologii.

Przed instalacją potwierdza się zgodność sprzętu ze specyfikacją wymogów użytkownika/specyfikacją funkcjonalną u producenta, w stosownych przypadkach.

W stosownych i uzasadnionych przypadkach przegląd dokumentacji i niektóre badania mogą być przeprowadzane w ramach fabrycznych testów akceptacyjnych lub na innych etapach bez konieczności ich powtarzania w zakładzie w ramach kwalifikacji instalacyjnej lub kwalifikacji operacyjnej, pod warunkiem wykazania, że transport i instalacja nie mają wpływu na funkcjonalność.

Fabryczne testy akceptacyjne mogą być uzupełnione o zakładowe testy akceptacyjne przeprowadzone po dostarczeniu sprzętu do miejsca wytwarzania.

IV.5.

Kwalifikacja instalacyjna

Kwalifikacja instalacyjna to udokumentowana weryfikacja tego, czy zainstalowane lub zmodyfikowane sprzęty, obiekty, instalacje wspomagające lub systemy są zgodne z zatwierdzonym projektem i zaleceniami producenta.

Kwalifikacja instalacyjna obejmuje między innymi:

a) weryfikację poprawności instalacji komponentów, przyrządów, sprzętu, rurociągów i instalacji pod kątem ich zgodności z rysunkami technicznymi i specyfikacjami;

b) weryfikację poprawności instalacji pod kątem wcześniej określonych kryteriów;

c) gromadzenie i zestawianie przekazanych przez dostawcę instrukcji obsługi i eksploatacji oraz wymogów dotyczących konserwacji;

d) kalibrację przyrządów;

e) weryfikację materiałów konstrukcyjnych.

IV.6.

Kwalifikacja operacyjna

Kwalifikacja operacyjna to udokumentowana weryfikacja tego, czy zainstalowane lub zmodyfikowane sprzęty, obiekty, instalacje wspomagające lub systemy działają zgodnie z przeznaczeniem w przewidywanych zakresach operacyjnych. Podczas gdy kwalifikacja operacyjna zazwyczaj następuje po kwalifikacji instalacyjnej, w zależności od złożoności sprzętu można przeprowadzić połączoną kwalifikację instalacyjną/operacyjną.

Kwalifikacja operacyjna obejmuje między innymi:

— badania opracowane na podstawie wiedzy na temat procesów, systemów i sprzętu w celu zapewnienia, aby system działał zgodnie z projektem,

— badania w celu potwierdzenia górnych i dolnych limitów operacyjnych, w tym warunków najgorszego przypadku.

IV.7.

Kwalifikacja działania

Kwalifikacja działania to udokumentowana weryfikacja tego, czy sprzęt, obiekty, instalacje wspomagające lub systemy funkcjonują w sposób skuteczny i odtwarzalny na podstawie zatwierdzonych specyfikacji i procesu wytwarzania. Chociaż etap ten zasadniczo odbywa się po pomyślnym zakończeniu kwalifikacji instalacyjnej i operacyjnej, w niektórych przypadkach właściwe może być przeprowadzenie go w połączeniu z kwalifikacją operacyjną lub walidacją procesu.

Kwalifikacja działania obejmuje badania z wykorzystaniem materiałów produkcyjnych, kwalifikowanych zamienników lub materiałów symulujących produkt, w przypadku których udowodniono równoważne właściwości w normalnych warunkach operacyjnych i przy serii o wielkości stanowiącej najgorszy przypadek. Uzasadnia się częstotliwość pobierania próbek stosowaną w celu potwierdzenia kontroli wewnątrzprocesowej.

Badania obejmują zakres operacyjny planowanego procesu, chyba że dostępne są udokumentowane dowody z faz opracowywania potwierdzające zakresy operacyjne.

Inne wymogi

IV.8. Jakość pary, wody, powietrza i innych gazów jest potwierdzana po instalacji zgodnie z wyżej wymienionym podejściem. Czas trwania i zakres kwalifikacji należycie uwzględniają zmiany sezonowe (w stosownych przypadkach) oraz planowane wykorzystanie instalacji wspomagającej.

IV.9. Ocenę ryzyka przeprowadza się w przypadkach, w których może istnieć bezpośredni kontakt z produktem (np. systemy ogrzewania, wentylacji i klimatyzacji (HVAC)) lub pośredni kontakt (np. za pośrednictwem wymienników ciepła) w celu ograniczenia ryzyka awarii.

IV.10. Kwalifikację sprzętu stosowanego do pakowania w opakowania podstawowe przeprowadza się w odniesieniu do minimalnego i maksymalnego zakresu operacyjnego określonego dla krytycznych parametrów procesu, takich jak temperatura, prędkość pracy maszyny i szczelność zgrzewu.

V. PONOWNA KWALIFIKACJA

V.1. Sprzęt, obiekty, instalacje wspomagające i systemy podlegają ponownej ocenie z właściwą częstotliwością w celu potwierdzenia, że nadal nadają się do zamierzonych operacji.

V.2. Potrzebę ponownej kwalifikacji (np. w następstwie zmian w sprzęcie/systemach) ocenia się na podstawie zasad zarządzania ryzykiem w zakresie jakości.

VI. WALIDACJA PROCESU

VI.1.

Wymogi ogólne

VI.1.1. Walidacja procesu jest udokumentowanym dowodem na to, że proces, prowadzony w ramach ustalonych parametrów, może przebiegać skutecznie i w odtwarzalny sposób w celu wytworzenia weterynaryjnego produktu leczniczego zgodnie z wymaganymi specyfikacjami i cechami jakości oraz zgodnie z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

VI.1.2. W drodze walidacji procesu wykazuje się, że wszystkie cechy jakości i parametry procesu, które są istotne dla zapewnienia wymaganej jakości produktu, mogą być stale osiągane w tym procesie. Klasyfikację parametrów procesu i cech jakości jako krytycznych lub niekrytycznych przeprowadza się z uwzględnieniem dostępnej wiedzy na temat produktów i procesów (

67

) oraz na podstawie oceny ryzyka; musi być ona należycie udokumentowana.

VI.1.3. Przed wprowadzeniem do obrotu weterynaryjnych produktów leczniczych wykazuje się, że procesy wytwarzania są w stanie zapewnić stałą produkcję produktu o wymaganej jakości, która odbywa się zgodnie z wymogami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Walidacja retrospektywna jest niedopuszczalna.

VI.1.4. Walidacja procesu w odniesieniu do nowych produktów obejmuje wszystkie przewidziane do wprowadzenia na rynek moce i wszystkie miejsca wytwarzania. Stosowanie reguł określania grup może być uzasadnione w przypadku nowych produktów w oparciu o obszerną wiedzę na temat procesu pochodzącą z etapu rozwoju w połączeniu z odpowiednim programem ciągłej weryfikacji.

VI.1.5. W przypadku walidacji procesu produktów, które są przenoszone z jednego zakładu do innego lub w ramach tego samego zakładu, można zmniejszyć liczbę serii walidacyjnych przy zastosowaniu reguł określania grup. Podejście to musi być naukowo uzasadnione na podstawie istniejącej wiedzy na temat produktu. W uzasadnionych przypadkach można również stosować reguły określania grup w przypadku różnych mocy, wielkości serii i wielkości opakowań/rodzajów pojemników.

VI.1.6. Serie wykorzystywane do walidacji procesu mają zazwyczaj taką samą wielkość co zakładane serie komercyjne; zastosowanie jakiejkolwiek innej wielkości serii musi być należycie uzasadnione.

VI.1.7. Sprzęt, obiekty, instalacje wspomagające i systemy wykorzystywane do walidacji procesu muszą być kwalifikowane. Ponadto metody badawcze stosowane do walidacji procesu są walidowane pod kątem ich zamierzonego użycia.

VI.1.8. Serie wytworzone na potrzeby walidacji mogą zostać zwolnione do obrotu tylko wtedy, gdy są one z góry określone i pod warunkiem, że są zgodne z dobrą praktyką wytwarzania (w tym z kryteriami akceptacji walidacji lub kryteriami weryfikacji ciągłego procesu) oraz z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

VI.2.

Tradycyjna walidacja procesu

VI.2.1. Zgodnie z tzw. podejściem tradycyjnym szereg serii produktu gotowego jest wytwarzany w rutynowych warunkach w celu potwierdzenia odtwarzalności.

VI.2.2. Chociaż zasadniczo uznaje się za dopuszczalne, aby minimum trzy kolejne serie wytworzone w warunkach rutynowych wystarczały do przeprowadzenia walidacji procesu, liczbę serii wykorzystanych do walidacji procesu uzasadnia się na podstawie oceny ryzyka uwzględniającej złożoność procesu i zmienność wyników procesu, jak również inne istotne czynniki.

Alternatywna liczba serii może być uzasadniona, jeśli weźmie się pod uwagę, czy stosowane są standardowe metody wytwarzania oraz czy podobne produkty lub procesy są już wytwarzane/stosowane w zakładzie. W ramach ciągłej weryfikacji procesu konieczne może być uzupełnienie wstępnej walidacji trzech serii o dalsze dane uzyskane z kolejnych serii.

VI.2.3. Opracowuje się protokół walidacji procesu, w którym określa się krytyczne parametry procesu (tj. parametry procesu, których zmienność ma wpływ na krytyczne cechy jakości i które w związku z tym są monitorowane lub kontrolowane w celu zapewnienia pożądanej jakości produktu), krytyczne cechy jakości (tj. właściwości fizyczne, chemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne, które należy kontrolować w celu zapewnienia pożądanej jakości produktu) oraz związane z nimi kryteria akceptacji oparte na danych z etapu rozwoju procesu lub wiedzy na temat procesu.

VI.2.4. Protokoły walidacji procesu obejmują między innymi:

a) zwięzły opis procesu i odniesienie do odpowiedniego zapisu produkcji serii;

b) funkcje i obowiązki;

c) podsumowanie krytycznych cech jakości, w odniesieniu do których przeprowadza się postępowanie wyjaśniające;

d) podsumowanie krytycznych parametrów procesu i związanych z nimi limitów;

e) podsumowanie innych (niekrytycznych) cech i parametrów, które należy wyjaśnić lub monitorować podczas walidacji, wraz z uzasadnieniem ich włączenia;

f) wykaz sprzętu/obiektów, które mają być używane (w tym urządzenia pomiarowe/monitorujące/rejestrujące) wraz ze statusem kalibracji;

g) wykaz metod analitycznych i walidacji metod, w stosownych przypadkach;

h) proponowane kontrole wewnątrzprocesowe wraz z kryteriami akceptacji i uzasadnieniem ich wyboru;

i) dodatkowe badania, które należy przeprowadzić z zastosowaniem kryteriów akceptacji;

j) plan pobierania próbek i jego uzasadnienie;

k) metody rejestracji i oceny wyników;

l) proces zwalniania i certyfikacji serii (w stosownych przypadkach).

VI.3.

Ciągła weryfikacja procesu

VI.3.1. Ciągłą weryfikację procesu można stosować jako alternatywę dla tradycyjnej walidacji procesu w odniesieniu do produktów opracowanych zgodnie z koncepcją „jakość przez projekt”, jeżeli w fazie opracowywania dowiedziono naukowo, że ustalona strategia kontroli zapewnia wysoki poziom pewności co do jakości produktu.

VI.3.2. Określa się metodę weryfikacji procesu. Wprowadza się uzasadnioną naukowo strategię kontroli w odniesieniu do wymaganych cech przychodzących materiałów, krytycznych cech jakości i krytycznych parametrów procesu. Strategia kontroli podlega regularnej ocenie. Jako narzędzia można wykorzystać technologię analizy procesu i wielowymiarową statystyczną kontrolę procesów.

VI.3.3. Liczbę serii niezbędną do wykazania, że proces jest w stanie stale dostarczać produkt o pożądanej jakości i zgodnie z warunkami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu ustala się indywidualnie dla każdego przypadku z uwzględnieniem specyfiki produktu i z zastosowaniem zasad zarządzania ryzykiem w zakresie jakości.

VI.4.

Podejście hybrydowe

VI.4.1. Można zastosować podejście hybrydowe oparte na podejściu tradycyjnym i ciągłej weryfikacji procesu, jeżeli posiada się znaczną wiedzę na temat produktu i procesu uzyskaną podczas wytwarzania i opartą na danych historycznych dotyczących serii.

VI.4.2. Podejście to może być również stosowane w odniesieniu do wszelkich działań związanych z walidacją po zmianach lub podczas okresowej weryfikacji procesu, nawet jeśli produkt został wstępnie zwalidowany przy zastosowaniu podejścia tradycyjnego.

VI.5.

Okresowa weryfikacja bieżącego procesu podczas cyklu życia

VI.5.1. Okresowa weryfikacja bieżącego procesu (zwana również kontynuowaną weryfikacją procesu) jest udokumentowanym dowodem na to, że proces wytwarzania jest w stanie zapewnić stałą produkcję produktu o wymaganej jakości i zgodnie z wymogami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Okresowa weryfikacja bieżącego procesu ma zastosowanie niezależnie od zastosowanego podejścia do walidacji procesu (tradycyjnego, ciągłego lub hybrydowego).

VI.5.2. Zakres i częstotliwość okresowej weryfikacji bieżącego procesu podlegają okresowym przeglądom z uwzględnieniem poziomu zrozumienia procesu i jego wydajności.

VI.5.3. Okresową weryfikację bieżącego procesu przeprowadza się zgodnie z zatwierdzonym protokołem lub równoważnymi dokumentami oraz sporządza się sprawozdanie w celu udokumentowania uzyskanych wyników. W stosownych przypadkach na poparcie wszelkich wniosków wykorzystuje się narzędzia statystyczne.

VI.5.4. Okresową weryfikację bieżącego procesu stosuje się w całym cyklu życia produktu w celu wsparcia zwalidowanego statusu produktu, z uwzględnieniem wyników przeglądu jakości produktu. Rozważa się również niewielkie zmiany w czasie oraz ocenia potrzebę podjęcia wszelkich dodatkowych działań, np. ulepszonego pobierania próbek.

VI.6.

Walidacja równoczesna

VI.6.1. W wyjątkowych okolicznościach, gdy istnieje silny stosunek korzyści do ryzyka w odniesieniu do leczonego zwierzęcia, dopuszczalne może być rozpoczęcie rutynowej produkcji i zastosowanie walidacji równoczesnej przed zakończeniem programu walidacji. Decyzja o przeprowadzeniu walidacji równoczesnej musi być jednak uzasadniona, udokumentowana i zatwierdzona przez upoważniony personel.

VI.6.2. W przypadku zastosowania walidacji równoczesnej muszą istnieć wystarczające dane pozwalające stwierdzić, że dana seria produktu jest jednorodna i spełnia określone kryteria akceptacji. Wyniki i wnioski muszą być formalnie udokumentowane i dostępne dla osoby wykwalifikowanej przed certyfikacją serii.

VII. WALIDACJA METOD BADAWCZYCH

VII.1. Metody analityczne stosowane do wytwarzania lub kontroli weterynaryjnych produktów leczniczych (w tym metody wspierające walidację i kwalifikację) podlegają walidacji. Walidacja musi wykazać odpowiedniość metod analitycznych do zamierzonego celu.

VII.2. Procedury analityczne, które są opisane w Farmakopei Europejskiej, farmakopei państwa członkowskiego albo są powiązane z monografią danego produktu i są przeprowadzane zgodnie z monografią, co do zasady uznaje się za zwalidowane. W takich przypadkach sprawdza się, czy zwalidowane badanie jest odpowiednie do zamierzonego celu.

VII.3. W przypadku przeprowadzania badań mikrobiologicznych produktu metoda musi zostać zwalidowana w celu potwierdzenia, że produkt nie ma wpływu na odzysk mikroorganizmów.

VII.4. W przypadku przeprowadzania badań mikrobiologicznych powierzchni w pomieszczeniach czystych metoda badawcza musi zostać zwalidowana w celu potwierdzenia, że stosowanie środków służących do sanityzacji nie ma wpływu na odzysk mikroorganizmów.

VIII. WALIDACJA CZYSZCZENIA

VIII.1. Walidacja czyszczenia jest udokumentowanym dowodem na to, że dana procedura czyszczenia w odtwarzalny sposób usuwa zanieczyszczenia, pozostałości z poprzedniego produktu oraz środki czyszczące poniżej wcześniej określonego progu. Walidacja czyszczenia jest wymagana w celu potwierdzenia skuteczności procedur czyszczenia w odniesieniu do całego sprzętu mającego kontakt z produktem.

VIII.2. Można stosować czynniki symulujące (tj. materiały, które ściśle przypominają szczególne właściwości danego produktu), pod warunkiem że jest to naukowo uzasadnione.

VIII.3. Walidację czyszczenia podobnych rodzajów sprzętu można grupować, pod warunkiem że jest to należycie uzasadnione.

VIII.4. Chociaż kontrola wzrokowa czystości jest częścią kryteriów akceptacji walidacji czyszczenia, samo to kryterium jest zasadniczo niewystarczające. Ponadto nie jest dopuszczalne powtarzanie czyszczenia i badań w celu osiągnięcia dopuszczalnego poziomu pozostałości.

VIII.5. Uznaje się, że walidacja czyszczenia może być dość czasochłonna i że w takich przypadkach do czasu zakończenia walidacji konieczna jest weryfikacja (

68

) po każdej serii. W przypadku zastosowania tego podejścia dane z weryfikacji muszą być wystarczające, aby móc stwierdzić, że sprzęt jest czysty i gotowy do dalszego użycia.

VIII.6. Walidacja uwzględnia poziom automatyzacji procesu czyszczenia. W przypadku stosowania procesu automatycznego walidacji podlega określony normalny zakres operacyjny instalacji wspomagających i sprzętu.

VIII.7. Przeprowadza się ocenę w celu określenia zmiennych czynników, które wpływają na skuteczność i wydajność procedury czyszczenia (tj. operatorzy, poziom szczegółowości procedur dotyczących np. czasu płukania itp.). W przypadku zidentyfikowania zmiennych czynników w badaniach walidacji czyszczenia stosuje się najgorszy przypadek.

VIII.8. Limity pozostałości produktu opierają się na ocenie toksykologicznej (

69

). Uzasadnienie wybranych limitów dokumentuje się w ocenie ryzyka, w tym we wszystkich potwierdzających odniesieniach. Ustala się również limity usuwania stosowanych środków czyszczących. W kryteriach akceptacji uwzględnia się potencjalny efekt kumulacji wielu elementów używanego sprzętu. Możliwe są jednak następujące dostosowania:

a) wiadomo, że makrocząsteczki terapeutyczne i peptydy ulegają degradacji i denaturacji pod wpływem skrajnych wartości pH lub wysokiej temperatury i mogą stać się nieaktywne farmakologicznie. Ocena toksykologiczna może zatem nie mieć zastosowania w takich okolicznościach;

b) jeżeli nie jest możliwe badanie na obecność określonych pozostałości produktu, można wybrać inne reprezentatywne parametry, np. ogólny węgiel organiczny (OWO) i przewodność.

VIII.9. Ryzyko stwarzane przez zanieczyszczenie mikrobiologiczne i zanieczyszczenie endotoksynami uwzględnia się podczas opracowywania protokołów walidacji czyszczenia.

VIII.10. Wpływ czasu między wytworzeniem a czyszczeniem oraz czasu między czyszczeniem a użyciem uwzględnia się przy określaniu czasu przechowywania w stanie brudnym i czystym w procesie czyszczenia.

VIII.11. W przypadku wytwarzania kampanijnego uwzględnia się wpływ na łatwość czyszczenia po zakończeniu kampanii, a maksymalny czas trwania kampanii (pod względem czasu lub liczby serii) stanowi podstawę walidacji czyszczenia.

VIII.12. Przy zastosowaniu podejścia opartego na najgorszym przypadku jako modelu walidacji czyszczenia zapewnia się naukowe uzasadnienie wyboru najgorszego przypadku i ocenia wpływ nowych produktów. Kryteria określania najgorszego przypadku mogą obejmować rozpuszczalność, możliwość czyszczenia, toksyczność i siłę działania.

VIII.13. W protokołach walidacji czyszczenia określa się miejsca poboru próbek oraz uzasadnia się ich wybór lub umieszcza się odwołania do dokumentacji, gdzie te dane się znajdują, a także określa się kryteria akceptacji.

VIII.14. Pobieranie próbek można przeprowadzać poprzez pobieranie wymazów, płukanie lub w inny sposób, w zależności od sprzętu produkcyjnego. Materiały stosowane do pobierania próbek i zastosowana metoda nie mogą mieć wpływu na wynik. Wykazuje się, że odzysk jest możliwy ze wszystkich materiałów kontaktujących się z produktem, z których pobrano próbki w urządzeniu, przy użyciu zastosowanych metod pobierania próbek.

VIII.15. Procedurę czyszczenia przeprowadza się odpowiednią liczbę razy na podstawie oceny ryzyka i musi ona spełniać kryteria akceptacji w celu udowodnienia, że metoda czyszczenia została zwalidowana.

VIII.16. W przypadku gdy proces czyszczenia jest nieskuteczny lub nieodpowiedni dla niektórych rodzajów sprzętu, stosuje się specjalny sprzęt lub inne odpowiednie środki.

VIII.17. W przypadku ręcznego czyszczenia sprzętu skuteczność procesu przeprowadzanego ręcznie potwierdza się z uzasadnioną częstotliwością.