Artykuł 71

1. Niniejszy rozdział ma zastosowanie do substancji czynnych lub ich produktów pośrednich wytwarzanych przy zastosowaniu kultury komórkowej lub w drodze fermentacji z wykorzystaniem organizmów naturalnych lub rekombinowanych.

2. Niniejszy rozdział ma zastosowanie od momentu pobrania fiolki z banku komórek w celu wykorzystania jej do wytwarzania substancji czynnej lub jej produktów pośrednich.

3. W przypadku substancji czynnych lub produktów pośrednich wytwarzanych przy użyciu kultury komórkowej lub poprzez fermentację kontrola obciążenia biologicznego, zanieczyszczenia wirusowego i endotoksyn podczas wytwarzania, a także monitorowanie procesu na odpowiednich etapach mogą być konieczne w zależności od źródła, metody przygotowania i zamierzonego zastosowania substancji czynnej lub jej produktu pośredniego.

4. W celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia stosuje się odpowiedni sprzęt i kontrole środowiskowe. Kryteria akceptacji dotyczące jakości środowiska oraz częstotliwość monitorowania zależą od etapu produkcji oraz warunków, w jakich ona przebiega (systemy otwarte, zamknięte lub izolowane).

5. Kontrole wewnątrzprocesowe uwzględniają:

a) prowadzenie roboczego banku komórek, w stosownych przypadkach;

b) właściwą inokulację i ekspansję kultury;

c) kontrolę krytycznych parametrów operacyjnych podczas fermentacji lub kultury komórkowej;

d) monitorowanie procesu pod kątem wzrostu komórek, żywotności (w przypadku większości procesów kultury komórkowej) i wydajności, w stosownych przypadkach;

e) procedury zbierania i oczyszczania, które umożliwiają usunięcie komórek, pozostałości komórkowych i składników pożywek przy jednoczesnej ochronie substancji czynnych lub ich produktów pośrednich przed zanieczyszczeniem (zwłaszcza o charakterze mikrobiologicznym) oraz przed utratą jakości;

f) monitorowanie poziomów obciążenia biologicznego i, w razie potrzeby, endotoksyn na odpowiednich etapach produkcji;

g) obawy dotyczące bezpieczeństwa wirusologicznego opisane w wytycznych Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Rejestracji Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (ICH) Q5A (8), w stosownych przypadkach.

6. W stosownych przypadkach wykazuje się usunięcie składników pożywki, białek komórek żywiciela, innych zanieczyszczeń związanych z procesem, zanieczyszczeń związanych z produktem lub zanieczyszczeń.