Załącznik XIII

CZĘŚĆ A

OCENA DZIAŁANIA I BADANIA DZIAŁANIA

1. OCENA DZIAŁANIA

Ocena działania wyrobu to stały proces, w którym ocenia się i analizuje dane w celu wykazania znaczenia naukowego, skuteczności analitycznej oraz skuteczności klinicznej danego wyrobu dla jego przewidzianego zastosowania deklarowanego przez producenta. Aby planować, stale prowadzić i dokumentować ocenę działania, producent ustanawia i aktualizuje plan oceny działania. Plan oceny działania określa właściwości i działanie wyrobu oraz proces i kryteria stosowane w celu uzyskania niezbędnych dowodów klinicznych.

Ocenę działania przeprowadza się w sposób dokładny i obiektywny, uwzględniając zarówno korzystne, jak i niekorzystne dane.

Jej poziom szczegółowości i zakres są proporcjonalne i stosowne do właściwości wyrobu, w tym ryzyka, klasy ryzyka, działania i przewidzianego zastosowania danego wyrobu.

1.1. Plan oceny działania

Zasadniczo plan oceny działania obejmuje co najmniej:

— specyfikację przewidzianego zastosowania wyrobu,

— specyfikację właściwości wyrobu, jak określono w załączniku I rozdział II sekcja 9 i rozdział III sekcja 20.4.1 lit. c),

— specyfikację analitu lub markera, które mają być oznaczane za pomocą wyrobu,

— specyfikację przewidzianego używania wyrobu,

— identyfikację certyfikowanych materiałów odniesienia lub referencyjnych procedur pomiarowych w celu zapewnienia spójności pomiarowej,

— jasną identyfikację określonych docelowych grup pacjentów z jasnymi wskazaniami, ograniczeniami i przeciwwskazaniami,

— identyfikację ogólnych wymogów dotyczących bezpieczeństwa i działania ustanowionych w załączniku I sekcje 1–9, które muszą zostać potwierdzone odpowiednimi danymi odnoszącymi się do znaczenia naukowego oraz skuteczności analitycznej i skuteczności klinicznej,

— określenie metod, w tym odpowiednich narzędzi statystycznych, wykorzystywanych do analizy skuteczności analitycznej i skuteczności klinicznej wyrobu oraz ograniczeń wyrobu i dostarczanych przez niego informacji,

— opis aktualnego stanu wiedzy, w tym identyfikację odpowiednich istniejących norm, wspólnych specyfikacji, dokumentów zawierających wytyczne lub najlepsze praktyki,

— oznaczenie i określenie parametrów, które mają być stosowane do wyznaczania – w oparciu o aktualny stan wiedzy medycznej – akceptowalnego poziomu stosunku korzyści do ryzyka dla przewidzianego zastosowania lub przewidzianych zastosowań wyrobu oraz dla jego skuteczności analitycznej i skuteczności klinicznej,

— w przypadku oprogramowania kwalifikowanego jako wyrób – identyfikację i specyfikację referencyjnych baz danych i innych źródeł danych wykorzystanych jako podstawa dla jego procesów decyzyjnych,

— omówienie poszczególnych faz rozwoju, w tym kolejności i środków określania znaczenia naukowego, skuteczności analitycznej i skuteczności klinicznej, w tym wskazanie etapów pośrednich oraz opis ewentualnych kryteriów dopuszczalności,

— planowanie obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu, jak określono w części B niniejszego załącznika.

W przypadku gdy w odniesieniu do któregokolwiek z powyższych elementów uznano, że jego zamieszczenie w planie oceny działania nie jest odpowiednie ze względu na szczególne właściwości wyrobu, w planie przedstawia się uzasadnienie.

1.2. Wykazanie znaczenia naukowego, skuteczności analitycznej oraz skuteczności klinicznej:

Zgodnie z ogólną zasadą metodyczną producent:

— określa za pomocą systematycznego przeglądu literatury naukowej dostępne dane istotne dla wyrobu i jego przewidzianego zastosowania oraz identyfikuje wszelkie pozostałe nierozstrzygnięte kwestie lub luki w danych,

— ocenia wszystkie istotne dane poprzez ewaluację ich przydatności do ustalenia bezpieczeństwa i działania wyrobu,

— generuje wszelkie nowe lub dodatkowe dane konieczne do rozwiązania nierozstrzygniętych kwestii.

1.2.1. Wykazanie znaczenia naukowego

Producent wykazuje znaczenie naukowe w oparciu o jedno z następujących źródeł lub o kilka z nich:

— istotne informacje dotyczące znaczenia naukowego wyrobów dokonujących pomiarów tego samego analitu lub markera,

— (recenzowana) literatura naukowa,

— zgodne opinie ekspertów/stanowiska stosownych stowarzyszeń branżowych,

— wyniki badań słuszności koncepcji,

— wyniki badań skuteczności klinicznej.

Znaczenie naukowe analitu lub markera wykazuje się i dokumentuje w sprawozdaniu dotyczącym znaczenia naukowego.

1.2.2. Wykazanie skuteczności analitycznej

Producent wykazuje skuteczność analityczną wyrobu w odniesieniu do wszystkich parametrów określonych w załączniku I sekcja 9.1 lit. a), chyba że pominięcie któregokolwiek z nich może być uzasadnione brakiem zastosowania.

Co do zasady skuteczność analityczną wykazuje się zawsze na podstawie badań skuteczności analitycznej.

W przypadku nowych markerów lub innych markerów bez dostępnych certyfikowanych materiałów odniesienia lub referencyjnych procedur pomiarowych wykazanie poprawności może okazać się niemożliwe. W przypadku braku metod porównawczych można zastosować różne podejścia, takie jak porównanie z innymi dobrze udokumentowanymi metodami lub złożony standard referencyjny, o ile wykazano, że są one odpowiednie. W przypadku braku takich podejść konieczne jest przeprowadzenie badania skuteczności klinicznej porównującego działanie nowego wyrobu do aktualnej standardowej praktyki klinicznej.

Skuteczność analityczną wykazuje się i dokumentuje w sprawozdaniu dotyczącym skuteczności analitycznej.

1.2.3. Wykazanie skuteczności klinicznej

Producent wykazuje skuteczność kliniczną wyrobu w odniesieniu do wszystkich parametrów określonych w załączniku I sekcja 9.1 lit. b), chyba że pominięcie któregokolwiek z nich może być uzasadnione brakiem zastosowania.

Skuteczność kliniczną wyrobu wykazuje się w oparciu o jedno z następujących źródeł lub o kilka z nich:

— badania skuteczności klinicznej,

— (recenzowana) literatura naukowa,

— opublikowane doświadczenia uzyskane poprzez rutynowe badania diagnostyczne.

Badania skuteczności klinicznej muszą zostać przeprowadzone, chyba że przedstawiono należyte uzasadnienie skorzystania z innych źródeł danych dotyczących skuteczności klinicznej.

Skuteczność kliniczną wykazuje się i dokumentuje w sprawozdaniu dotyczącym skuteczności klinicznej.

1.3. Dowody kliniczne i sprawozdanie z oceny działania

1.3.1.

Producent ocenia wszystkie istotne dane dotyczące znaczenia naukowego, skuteczności analitycznej i skuteczności klinicznej w celu zweryfikowania zgodności swojego wyrobu z ogólnymi wymogami dotyczącymi bezpieczeństwa i działania, o których mowa w załączniku I. Ilość i jakość tych danych muszą umożliwiać producentowi dokonanie uzasadnionej oceny tego, czy wyrób – podczas używania zgodnego z zamierzeniem producenta – osiągnie przewidzianą korzyść lub korzyści kliniczne i bezpieczeństwo. Dane i wnioski sporządzone z tej oceny są dowodami klinicznymi dla danego wyrobu. Dowody kliniczne naukowo wykazują, że zostaną osiągnięte przewidziana korzyść lub korzyści kliniczne i bezpieczeństwo zgodnie z aktualnym stanem wiedzy medycznej.

1.3.2.

Sprawozdanie z oceny działania

Dowody kliniczne dokumentuje się w sprawozdaniu z oceny działania. Sprawozdanie to obejmuje sprawozdanie dotyczące znaczenia naukowego, sprawozdanie dotyczące skuteczności analitycznej, sprawozdanie dotyczące skuteczności klinicznej oraz ocenę tych sprawozdań umożliwiającą wykazanie dowodów klinicznych.

Sprawozdanie z oceny działania zawiera w szczególności:

— uzasadnienie podejścia przyjętego w celu zebrania dowodów klinicznych,

— metodykę badań literaturowych i protokół badań literaturowych oraz sprawozdanie z badań literaturowych obejmujące przegląd literatury,

— technologię, na której oparty jest wyrób, przewidziane zastosowanie wyrobu oraz wszelkie oświadczenia na temat działania lub bezpieczeństwa danego wyrobu,

— charakter i zakres znaczenia naukowego oraz dane dotyczące skuteczności analitycznej i skuteczności klinicznej, które zostały ocenione,

— dowody kliniczne świadczące o akceptowalnym działaniu w świetle aktualnego stanu wiedzy medycznej,

— wszelkie nowe wnioski wyciągnięte ze sprawozdań z obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu zgodnie z częścią B niniejszego załącznika.

1.3.3.

Dowody kliniczne i ich ocenę w sprawozdaniu z oceny działania aktualizuje się przez cały cykl życia danego wyrobu na podstawie danych otrzymanych w wyniku realizacji opracowanego przez producenta planu obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu zgodnie z częścią B niniejszego załącznika, jako część oceny działania i systemu nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, o którym mowa w art. 10 ust. 9. Sprawozdanie z oceny działania jest częścią dokumentacji technicznej. W dokumentacji technicznej zamieszcza się zarówno korzystne, jak i niekorzystne dane uwzględniane w ocenie działania.

2. BADANIA SKUTECZNOŚCI KLINICZNEJ

2.1. Cel badań skuteczności klinicznej

Celem badań skuteczności klinicznej jest ustalenie lub potwierdzenie tych aspektów działania wyrobu, których nie można określić poprzez badania skuteczności analitycznej, badania literaturowe lub za pomocą wcześniejszych doświadczeń uzyskanych poprzez rutynowe badania diagnostyczne. Informacje te wykorzystuje się do wykazania zgodności z odpowiednimi ogólnymi wymogami dotyczącymi bezpieczeństwa i działania w odniesieniu do skuteczności klinicznej. W przypadku gdy prowadzi się badania skuteczności klinicznej, uzyskane w ten sposób dane są wykorzystywane w procesie oceny działania i stanowią część dowodów klinicznych dla danego wyrobu.

2.2. Względy etyczne dotyczące badań skuteczności klinicznej

Każdy etap badania skuteczności klinicznej, począwszy od wstępnej analizy potrzeby i uzasadnienia badania aż do publikacji jego wyników, przeprowadza się zgodnie z uznanymi zasadami etycznymi.

2.3. Metody badań skuteczności klinicznej

2.3.1. Rodzaj projektu badania skuteczności klinicznej

Badania skuteczności klinicznej należy projektować tak, aby zmaksymalizować znaczenie danych i jednocześnie zminimalizować potencjalne odchylenia pomiarowe.

2.3.2. Plan badania skuteczności klinicznej

Badania skuteczności klinicznej przeprowadza się na podstawie planu badania skuteczności klinicznej.

W planie badania skuteczności klinicznej określa się uzasadnienie, cele, projekt i proponowaną analizę, metodykę, monitorowanie i sposób prowadzenia badania skuteczności klinicznej oraz jego dokumentacji. Zawiera on w szczególności następujące informacje:

a) niepowtarzalny numer identyfikacyjny badania skuteczności klinicznej, o którym mowa w art. 66 ust. 1;

b) dane dotyczące sponsora, w tym jego imię i nazwisko lub nazwę, adres zarejestrowanego miejsca prowadzenia działalności i dane kontaktowe, oraz – w stosownych przypadkach – imię i nazwisko lub nazwę i adres zarejestrowanego miejsca prowadzenia działalności i dane kontaktowe wyznaczonej przez niego osoby do kontaktów lub jego przedstawiciela prawnego mającego – zgodnie z art. 58 ust. 4 – miejsce zamieszkania lub siedzibę w Unii;

c) informacje dotyczące badacza lub badaczy, tj. głównego badacza, koordynatora badania lub innych badaczy, ich kwalifikacje, dane kontaktowe oraz informacje dotyczące ośrodka lub ośrodków badawczych, takie jak liczba, kwalifikacje, dane kontaktowe oraz – w przypadku wyrobów do samokontroli – miejsce i liczbę laików biorących udział w badaniu;

d) datę rozpoczęcia oraz planowany czas trwania badania skuteczności klinicznej;

e) identyfikację i opis wyrobu, jego przewidziane zastosowanie, analitu lub analitów lub markera lub markerów, spójności pomiarowej oraz producenta;

f) informacje na temat rodzaju badanych próbek;

g) ogólne streszczenie badania skuteczności klinicznej, rodzaju projektu badawczego, jak np. obserwacyjny, interwencyjny, wraz z celami i hipotezami badawczymi, odniesieniami do aktualnego stanu wiedzy w dziedzinie diagnostyki lub medycyny;

h) opis oczekiwanego ryzyka i korzyści związanych z wyrobem oraz z badaniem skuteczności klinicznej w kontekście aktualnego stanu wiedzy w praktyce klinicznej oraz – z wyłączeniem badań z wykorzystaniem pozostałości próbek – związanych z nimi zabiegów medycznych oraz opieki nad pacjentem;

i) instrukcję używania wyrobu lub protokół testu, niezbędne przeszkolenie i doświadczenie użytkownika, odpowiednie procedury dotyczące kalibracji oraz środki kontroli, wskazanie wszelkich innych wyrobów, wyrobów medycznych, produktów leczniczych lub innych artykułów, które mają zostać włączone lub wyłączone, oraz specyfikacje wszelkich wyrobów porównawczych lub metod porównawczych zastosowanych w charakterze odniesienia;

j) opis oraz uzasadnienie projektu badania skuteczności klinicznej, jego solidności i znaczenia naukowego, w tym projekt statystyczny, oraz szczegóły dotyczące środków, jakie mają być podjęte – jak np. randomizacja – w celu zminimalizowania odchyleń pomiarowych, oraz postępowanie z potencjalnymi czynnikami zakłócającymi;

k) skuteczność analityczną zgodnie z załącznikiem I rozdział I sekcja 9.1 lit. a) z uzasadnieniem w przypadku jakiegokolwiek pominięcia;

l) parametry skuteczności klinicznej zgodnie z załącznikiem I sekcja 9.1 lit. b) do określenia, z uzasadnieniem w przypadku jakiegokolwiek pominięcia; oraz z wyjątkiem badań z wykorzystaniem pozostałości próbek – zastosowane określone wyniki kliniczne/punkty końcowe (podstawowe/dodatkowe) wraz z uzasadnieniem oraz potencjalne implikacje dla zdrowia poszczególnych osób lub decyzji dotyczących zarządzania zdrowiem publicznym;

m) informacje na temat populacji objętej badaniem działania: charakterystyka uczestników, kryteria wyboru, wielkość populacji objętej badaniem działania, reprezentatywność badanej populacji dla populacji docelowej oraz – w stosownych przypadkach – informacje na temat udziału szczególnie wrażliwych uczestników, takich jak dzieci, kobiety w ciąży, osoby o obniżonej odporności lub osoby starsze;

n) informacje o zastosowaniu danych pochodzących z banków pozostałości próbek, banków genetycznych lub banków tkanek, rejestrów pacjentów lub chorób itd. wraz z opisem wiarygodności i reprezentatywności oraz metod analiz statystycznych; zapewnienie odpowiedniej metody oznaczania rzeczywistego statusu klinicznego próbek od pacjentów;

o) plan monitorowania;

p) zarządzanie danymi;

q) algorytmy decyzyjne;

r) zasady dotyczące wszelkich zmian, w tym zmian zgodnie z art. 71, w planie badania skuteczności klinicznej lub odstępstw od tego planu wraz z wyraźnym zakazem zwolnień ze stosowania planu badania skuteczności klinicznej;

s) informacje o odpowiedzialności w odniesieniu do wyrobu, w szczególności o kontroli dostępu do wyrobu, dalsze działania w odniesieniu do wyrobu wykorzystywanego w badaniu skuteczności klinicznej oraz zwrot wyrobów niewykorzystanych, przeterminowanych lub wadliwych;

t) oświadczenie o zgodności z uznanymi zasadami etycznymi dotyczącymi badań medycznych z udziałem ludzi oraz zasadami dobrej praktyki klinicznej w zakresie badań skuteczności klinicznej, jak również z mającymi zastosowanie wymogami regulacyjnymi;

u) opis procesu udzielania świadomej zgody, w tym kopię informacji dla pacjenta i formularze zgody;

v) procedury rejestrowania i zgłaszania zdarzeń w zakresie bezpieczeństwa, w tym definicje zdarzeń podlegających obowiązkowi rejestrowania i zgłaszania, oraz procedury i terminy zgłaszania;

w) kryteria i procedury zawieszenia lub wcześniejszego zakończenia badania skuteczności klinicznej;

x) kryteria i procedury dotyczące obserwacji uczestników po zakończeniu badania działania, procedury dotyczące obserwacji uczestników w przypadku wstrzymania lub wcześniejszego zakończenia badania działania, procedury dotyczące obserwacji uczestników, którzy cofnęli swoją zgodę, i procedury w przypadku uczestników wyłączonych z obserwacji;

y) procedury udostępniania wyników testów poza badaniem, w tym przekazywania ich uczestnikom badania działania;

z) zasady opracowywania sprawozdania z badania skuteczności klinicznej oraz publikacji wyników zgodnie z wymogami prawnymi i zasadami etycznymi, o których mowa w sekcji 2.2;

aa) wykaz właściwości technicznych i funkcjonalnych wyrobu ze wskazaniem tych z nich, które są objęte danym badaniem działania;

ab) bibliografię.

Jeżeli część informacji, o których mowa w akapicie drugim, jest przedkładana w oddzielnym dokumencie, w planie badania skuteczności klinicznej należy umieścić odniesienie do tego dokumentu. W przypadku badań z wykorzystaniem pozostałości próbek nie stosuje się lit. u), x), y) i z).

W przypadku gdy w odniesieniu do któregokolwiek z elementów, o których mowa w akapicie drugim, uznano, że jego zamieszczenie w planie badania skuteczności klinicznej nie jest odpowiednie z uwagi na wybór określonego projektu badania, takie jak wykorzystanie pozostałości próbek a interwencyjne badania skuteczności klinicznej, przedstawia się uzasadnienie.

2.3.3. Sprawozdanie z badania skuteczności klinicznej

Sprawozdanie z badania skuteczności klinicznej, podpisane przez lekarza lub inną odpowiedzialną upoważnioną osobę, zawiera udokumentowane informacje na temat planu protokołu badania skuteczności klinicznej, wyników i wniosków z badania skuteczności klinicznej, włącznie z negatywnymi ustaleniami. Wyniki i wnioski muszą być przejrzyste, wolne od odchyleń pomiarowych i klinicznie znaczące. W sprawozdaniu zawiera się informacje wystarczające do tego, aby było ono zrozumiałe dla osób niezależnych bez odniesień do innych dokumentów. Sprawozdanie obejmuje również – w stosownych przypadkach – wszelkie zmiany lub odstępstwa od protokołu oraz wyłączenia danych wraz z odpowiednim uzasadnieniem.

3. INNE BADANIA DZIAŁANIA

Analogicznie, plan badania działania, o którym mowa w sekcji 2.3.2, oraz sprawozdanie z badania działania, o którym mowa w sekcji 2.3.3, dokumentuje się do celów badań działania innych niż badania skuteczności klinicznej.

CZĘŚĆ B

OBSERWACJE DZIAŁANIA PO WPROWADZENIU DO OBROTU

4. Obserwacje działania po wprowadzeniu do obrotu należy rozumieć jako stały proces mający na celu aktualizację oceny działania, o której mowa w art. 56 oraz części A niniejszego załącznika, szczególnie uwzględniany w realizowanym przez producenta planie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Prowadząc obserwacje działania po wprowadzeniu do obrotu, producent proaktywnie gromadzi i ocenia dane dotyczące działania oraz stosowne dane naukowe uzyskane w trakcie użytkowania wyrobu, który nosi oznakowanie CE i został wprowadzony do obrotu lub do używania zgodnie z jego przewidzianym zastosowaniem, o którym mowa w odpowiedniej procedurze oceny zgodności; ma na celu potwierdzenie bezpieczeństwa, działania i znaczenia naukowego w trakcie oczekiwanego okresu używania wyrobu, zapewnienie stałego utrzymywania stosunku korzyści do ryzyka na akceptowalnym poziomie oraz wykrywanie pojawiającego się ryzyka na podstawie udokumentowanych informacji.

5. Obserwacje działania po wprowadzeniu do obrotu realizuje się zgodnie z udokumentowaną metodą określoną w planie obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu.

5.1.

W planie obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu określa się metody i procedury proaktywnego gromadzenia i oceny danych dotyczących bezpieczeństwa, działania i danych naukowych w celu:

a) potwierdzenia bezpieczeństwa i działania wyrobu w całym jego oczekiwanym okresie używania;

b) identyfikacji uprzednio nieznanych ryzyka lub ograniczeń działania oraz przeciwwskazań;

c) identyfikacji i analizy pojawiającego się ryzyka na podstawie udokumentowanych informacji;

d) zapewnienia stałego utrzymywania dowodów klinicznych oraz stosunku korzyści do ryzyka, o którym mowa w załączniku I rozdział I sekcje 1 i 8, na akceptowalnym poziomie; oraz

e) identyfikacji potencjalnego systematycznego nieprawidłowego używania.

5.2.

Plan obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu obejmuje przynajmniej:

a) ogólne metody i procedury stosowane przy obserwacjach działania po wprowadzeniu do obrotu, takie jak zbieranie uzyskanych doświadczeń klinicznych, informacje zwrotne od użytkowników, przegląd literatury naukowej i innych źródeł danych dotyczących działania lub danych naukowych;

b) szczegółowe metody i procedury stosowane przy obserwacjach działania po wprowadzeniu do obrotu, takie jak międzylaboratoryjne badania porównawcze i inne działania w zakresie zapewniania jakości, badania epidemiologiczne, ocena odpowiednich rejestrów pacjentów lub chorób, banków danych genetycznych lub badania skuteczności klinicznej po wprowadzeniu do obrotu;

c) uzasadnienie adekwatności metod i procedur, o których mowa w lit. a) i b);

d) odniesienie do odpowiednich części sprawozdania z oceny działania, o którym mowa w sekcji 1.3 niniejszego załącznika, oraz do zarządzania ryzykiem, o którym mowa w załączniku I sekcja 3;

e) cele szczegółowe obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu;

f) ocenę danych dotyczących działania związanych z równoważnymi lub podobnymi wyrobami oraz aktualnym stanem wiedzy;

g) odniesienie do wszelkich odpowiednich wspólnych specyfikacji, norm zharmonizowanych, w przypadku gdy są one stosowane przez producenta, oraz odpowiednich wytycznych dotyczących obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu; oraz

h) szczegółowy i należycie uzasadniony harmonogram działań w ramach obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu, takich jak analiza danych z obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszenia, które to działania mają zostać podjęte przez producenta.

6. Producent analizuje ustalenia z obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu i dokumentuje wyniki w sprawozdaniu z oceny obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu, które służy aktualizacji sprawozdania z oceny działania i stanowi część dokumentacji technicznej.

7. Wnioski zawarte w sprawozdaniu z oceny obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu bierze się pod uwagę w ocenie działania, o której mowa w art. 56 i części A niniejszego załącznika, oraz w zarządzaniu ryzykiem, o którym mowa w załączniku I sekcja 3. Jeżeli w wyniku obserwacji działania po wprowadzeniu do obrotu zidentyfikowano potrzebę zastosowania środków zapobiegawczych lub korygujących, producent wdraża takie środki.

8. Jeżeli w odniesieniu do konkretnego wyrobu uznaje się, że obserwacje działania po wprowadzeniu do obrotu nie są odpowiednie, w sprawozdaniu z oceny działania przedstawia się i dokumentuje uzasadnienie tej decyzji.