Załącznik VII

I. ZASADY OGÓLNE

Wymogi określone w niniejszym załączniku mają zastosowanie do stosowania promieniowania jonizującego w procesie wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych. Wymogi szczegółowe określone w niniejszym załączniku mają zastosowanie wyłącznie do procesu stosowania promieniowania jonizującego, przy czym inne aspekty procesu wytwarzania muszą być zgodne z wymogami określonymi w niniejszym rozporządzeniu.

Wymaganą dawkę promieniowania, która ma być zastosowana, w tym odpowiednie limity, określa się w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu.

II. POMIESZCZENIA

Pomieszczenia muszą być zaprojektowane i eksploatowane w sposób umożliwiający oddzielenie pojemników napromienionych od nienapromienionych, aby uniknąć ich zanieczyszczenia krzyżowego. W przypadku gdy materiały są przetwarzane w zamkniętych pojemnikach do napromieniania, może nie być konieczne oddzielenie materiałów przeznaczonych do stosowania w procesie wytwarzania produktów leczniczych od innych rodzajów materiałów, pod warunkiem że nie istnieje ryzyko wzajemnych zanieczyszczeń. Wyklucza się wszelką możliwość zanieczyszczenia produktów radionuklidem ze źródła.

III. SPRZĘT

III.1.

Dozymetry

III.1.1. Stosowane dozymetry kalibruje się zgodnie z odpowiednimi normami. Okres ważności kalibracji podlega udokumentowaniu na piśmie wraz z odpowiednim uzasadnieniem i musi być przestrzegany.

III.1.2. Ten sam przyrząd stosuje się zwykle do ustalenia krzywej wzorcowej dozymetrów oraz do pomiaru zmiany ich absorbancji po napromienianiu. Jeżeli stosuje się różne przyrządy, to dla każdego z nich ustala się absorbancję bezwzględną.

III.1.3. W zależności od rodzaju stosowanego dozymetru odpowiednio uwzględnia się możliwe przyczyny niedokładności, w tym zmianę zawartości wilgoci, zmianę temperatury, czas, jaki upłynął między napromienianiem a pomiarem lub moc dawki.

III.1.4. Długość fali przyrządu stosowanego do pomiarów zmiany absorbancji dozymetrów oraz przyrządu używanego do pomiarów ich grubości podlegają regularnym kontrolom kalibracji w odstępach czasu ustalonych z uwzględnieniem ich stabilności, zastosowania i użycia.

III.2.

Urządzenia do napromieniania

III.2.1.

Kwalifikacja

III.2.1.1. Za pomocą odpowiedniej dokumentacji wykazuje się, że urządzenia do napromieniania pracują stabilnie w ustalonych wcześniej limitach, gdy są eksploatowane zgodnie ze specyfikacjami procesu. W tym kontekście wcześniej ustalone limity to maksymalne i minimalne dawki przeznaczone do pochłonięcia przez pojemnik do napromieniania. Nie może dojść do sytuacji, w której w działaniu urządzenia do napromieniania występują takie zmiany, że dawka przyjęta przez pojemnik wykracza poza te limity bez wiedzy operatora.

III.2.1.2. W przypadku zmiany w procesie lub urządzeniu do napromieniania, która mogłaby wpłynąć na rozkład dawki w pojemniku do napromieniania (np. wymiana źródła promieniowania), ponownie ocenia się, czy urządzenie do napromieniania nadal pracuje stabilnie w ustalonych wcześniej limitach. Zakres wymaganej oceny zależy od zakresu zmiany w urządzeniu do napromieniania lub we wsadzie.

III.2.2.

Urządzenia wykorzystujące promieniowanie gamma

III.2.2.1.

Projekt

Urządzenie do napromieniania musi być zaprojektowane z uwzględnieniem faktu, że dawka promieniowania pochłonięta przez konkretną część pojemnika do napromieniania w dowolnym punkcie urządzenia do napromieniania może być zależna od następujących czynników:

— aktywności i geometrii źródła,

— odległości od źródła do pojemnika,

— okresu napromieniania kontrolowanego przez ustawienie czasu lub prędkość transportera,

— składu i gęstości materiału, w tym innych produktów, między źródłem a określoną częścią pojemnika,

— ścieżki przejścia pojemników przez urządzenie do napromieniania metodą ciągłą lub konfiguracji załadunku urządzeniu do napromieniania metodą cykliczną,

— liczby cykli ekspozycji.

III.2.2.2.

Ustalenie przestrzennego rozkładu dawki

Wyniki procedury ustalania przestrzennego rozkładu dawki określają minimalne i maksymalne pochłonięte dawki w produkcie i na powierzchni pojemnika w odniesieniu do danego zestawu parametrów urządzeń do napromieniania, gęstości produktu i konfiguracji załadunku.

W odniesieniu do procedury ustalania przestrzennego rozkładu dawki zastosowanie mają następujące elementy:

a) urządzenie do napromieniania wypełnia się pojemnikami do napromieniania zawierającymi atrapy produktu lub produkt modelowy o ujednoliconej gęstości. Dozymetry umieszcza się w co najmniej trzech załadowanych pojemnikach do napromieniania, przechodzących przez urządzenie do napromieniania i otoczonych podobnymi pojemnikami lub atrapami produktu. Jeżeli produkt nie jest jednolicie zapakowany, dozymetry umieszcza się w większej liczbie pojemników;

b) rozmieszczenie dozymetrów zależy od wielkości pojemnika do napromieniania. Na przykład w przypadku pojemników o wymiarach 1 m x 1 m x 0,5 m może być odpowiednie zastosowanie w całej objętości pojemnika trójwymiarowej siatki o boku 20 cm, obejmującej także jego zewnętrzne powierzchnie. Jeżeli z wcześniejszej charakterystyki działania urządzenia do napromieniania są znane miejsca występowania dawki minimalnej i maksymalnej, to niektóre dozymetry mogą być usunięte z obszarów występowania dawki średniej i rozmieszczone w obszarze występowania dawek ekstremalnych, tak aby utworzyły w tym obszarze siatkę o boku 10 cm;

c) najlepiej byłoby, gdyby zastosowano dozymetry wzorcowe ze względu na ich większą precyzję. Dopuszczalne są dozymetry rutynowe, ale zaleca się umieszczenie dodatkowo dozymetrów wzorcowych w miejscach, w których oczekuje się występowania dawki minimalnej i maksymalnej, oraz w miejscach rutynowej kontroli jednakowych pojemników do napromieniania. Zaobserwowane wartości dawki będą związane ze zmiennością losową, która może być oszacowana na podstawie zmian w serii pomiarów;

d) minimalną obserwowaną dawkę mierzoną rutynowymi dozymetrami, niezbędną do zapewnienia, by wszystkie pojemniki do napromieniania otrzymywały minimalną wymaganą dawkę, ustala się na podstawie znanej zmienności losowej stosowanych dozymetrów rutynowych;

e) podczas ustalania przestrzennego rozkładu dawki parametry urządzenia do napromieniania są utrzymywane na stałym poziomie, monitorowane oraz zapisywane. Zapisy te są przechowywane wraz z wynikami wskazań dozymetrów i wszystkimi innymi zebranymi danymi.

III.2.3.

Urządzenia wykorzystujące promieniowanie elektronowe

III.2.3.1.

Projekt

Urządzenie do napromieniania musi być zaprojektowane z uwzględnieniem faktu, że dawka promieniowania pochłonięta przez konkretną część napromienianego produktu w dowolnym punkcie urządzenia do napromieniania może być zależna od następujących czynników:

— charakterystyki wiązki promieniowania, tj.: energii elektronów, średniego prądu wiązki elektronów, szerokości i równomierności skanowania wiązki,

— prędkości transportera,

— składu i gęstości produktu,

— składu, gęstości i grubości materiału pomiędzy okienkiem, z którego wysyłane jest promieniowanie, a poszczególnymi częściami produktu,

— odległości pomiędzy okienkiem a pojemnikiem.

III.2.3.2.

Ustalenie przestrzennego rozkładu dawki

Wyniki procedury ustalania przestrzennego rozkładu dawki określają minimalne i maksymalne pochłonięte dawki w produkcie i na powierzchni pojemnika w odniesieniu do danego zestawu parametrów urządzeń do napromieniania, gęstości produktu i konfiguracji załadunku.

Podczas ustalania przestrzennego rozkładu dawki umieszcza się dozymetry pomiędzy warstwami jednorodnego absorbentu, tworząc atrapę produktu, lub pomiędzy warstwami produktów reprezentatywnych o jednolitej gęstości w taki sposób, aby w obrębie maksymalnego zasięgu elektronów można było wykonać przynajmniej dziesięć pomiarów. Zastosowanie mają również wymogi określone w sekcji III.2.2.2 lit. b)–d).

IV. DOKUMENTACJA

IV.1. Liczba pojemników otrzymanych, napromienionych i wysłanych musi być wzajemnie uzgadniana oraz zgodna z powiązaną dokumentacją. Odnotowuje się i usuwa wszelkie rozbieżności.

IV.2. Operator urządzenia do napromieniania poświadcza na piśmie zakres dawek otrzymanych przez każdy napromieniony pojemnik w obrębie serii bądź dostawy.

IV.3. Zapisy dotyczące procesu i kontroli w odniesieniu do każdej napromienionej serii są sprawdzane i podpisywane przez wyznaczoną osobę odpowiedzialną oraz archiwizowane.

IV.4. Dokumentację związaną z walidacją/kwalifikacją urządzeń do napromieniania przechowuje się przez rok po upływie daty ważności lub co najmniej przez pięć lat po zwolnieniu ostatniego produktu napromienionego w danym urządzeniu, w zależności od tego, który z tych terminów jest dłuższy.

V. PRZETWARZANIE

V.1.

Zasady ogólne

V.1.1. Pojemniki do napromieniania są pakowane zgodnie z określonymi konfiguracjami załadunku ustalonymi podczas walidacji.

V.1.2. W trakcie procesu dawka promieniowania dochodząca do pojemników do napromieniania jest monitorowana przy użyciu zwalidowanych procedur dozymetrycznych. Zależność pomiędzy tą dawką a dawką pochłoniętą przez produkt znajdujący się wewnątrz pojemnika musi zostać ustalona podczas walidacji procesu i w ramach kwalifikacji urządzeń do napromieniania.

V.1.3. W celu odróżnienia pojemników napromienianych od nienapromienianych pomocniczo stosuje się wskaźniki promieniowania. Nie stosuje się ich jednak jako jedynego sposobu rozróżnienia ani nie uznaje za wskaźnik prawidłowego przetwarzania.

V.1.4. Przetwarzanie mieszanych wsadów pojemników w komorze do napromieniania wykonuje się tylko wówczas, gdy istnieją dowody potwierdzające, że dawka promieniowania otrzymywana przez pojedyncze pojemniki utrzymuje się w obrębie określonych limitów.

V.1.5. Jeśli wymagana dawka promieniowania jest – zgodnie z projektem – osiągana podczas więcej niż jednej ekspozycji lub podczas więcej niż jednego przejścia, określa się to w ramach umowy, w tym odpowiednie informacje szczegółowe dotyczące określonego wcześniej okresu napromieniania. O nieplanowanych przerwach podczas napromieniania, które wydłużają proces napromieniania poza specyfikacje określone w umowie, powiadamia się zleceniodawcę, który informuje o tym osobę wykwalifikowaną.

V.1.6. Produkty nienapromienione muszą być zawsze oddzielone od produktów napromienionych. Metody osiągnięcia tego celu obejmują wykorzystanie wskaźników promieniowania i odpowiednie zaprojektowanie pomieszczeń.

V.2.

Urządzenia wykorzystujące promieniowanie gamma

V.2.1. W przypadku napromieniania metodą ciągłą (

72

) zastosowanie mają następujące zasady:

a) dozymetry umieszcza się w taki sposób, aby przez cały czas przynajmniej dwa były eksponowane na promieniowanie;

b) musi istnieć wskaźnik prawidłowej pozycji źródła i blokada zatrzymująca transporter w przypadku nieodpowiedniej pozycji źródła. Szybkość transportera musi być stale kontrolowana i rejestrowana.

V.2.2. W przypadku napromieniania metodą cykliczną (

73

) zastosowanie mają następujące zasady:

a) co najmniej dwa dozymetry są umieszczone w miejscach odpowiadających dawce minimalnej;

b) czas przemieszczania się źródła i ekspozycji w odniesieniu do każdej serii są monitorowane i dokumentowane.

V.2.3. W przypadku założonej dawki kalibrację miernika czasu lub szybkości transportera dostosowuje się do rozpadu i dodawania źródła. Okres ważności kalibracji miernika czasu lub szybkości jest dokumentowany i przestrzegany.

V.3.

Urządzenia wykorzystujące promieniowanie elektronowe

V.3.1. Dozymetr umieszcza się na każdym pojemniku.

V.3.2. Średni prąd wiązki, energię elektronów, szerokość skanowania wiązki i szybkość transportera rejestruje się w sposób ciągły. Zmienne te, inne niż prędkość transportera, są kontrolowane w ramach wcześniej ustalonych limitów zgodnie z sekcją III.2.1.

VI. WALIDACJA PROCESU

VI.1. W ramach walidacji procesu wykazuje się, że dostarczenie zamierzonej dawki pochłoniętej do produktu pozwoli osiągnąć oczekiwane rezultaty.

VI.2. Walidacja obejmuje ustalanie przestrzennego rozkładu dawki w celu określenia rozkładu dawki pochłoniętej w pojemniku do napromieniania, gdy jest on załadowany produktem w określonej konfiguracji.

VI.3. Specyfikacja procesu napromieniania obejmuje co najmniej następujące elementy:

a) szczegółowe informacje dotyczące opakowania produktu;

b) konfiguracje załadunku produktu w pojemniku do napromieniania. W przypadku gdy w pojemniku do napromieniania dopuszcza się mieszanie produktów, należy zwrócić szczególną uwagę na to, aby nie dochodziło do niedostatecznego dozowania gęstych produktów lub zacienienia innych produktów przez produkty gęste. Każdy układ produktu mieszanego musi zostać określony i zwalidowany;

c) konfigurację załadunku pojemników do napromieniania wokół źródła (napromienianie metodą cykliczną) lub ścieżkę prowadzącą przez komorę (napromienianie metodą ciągłą);

d) maksymalne i minimalne limity dawki pochłoniętej przez produkt, a także związaną z nimi rutynową dozymetrię;

e) maksymalne i minimalne limity dawki pochłoniętej przez pojemnik do napromieniania oraz związaną z nimi rutynową dozymetrię w celu monitorowania tej dawki pochłoniętej;

f) inne parametry procesu, w tym moc dawki, maksymalny czas ekspozycji, liczbę ekspozycji itp.

W przypadku gdy napromienianie jest zlecane osobie trzeciej, wymagania określone w lit. d) i e) stanowią część umowy.

VII. MONITOROWANIE MIKROBIOLOGICZNE

Za monitorowanie mikrobiologiczne odpowiada producent weterynaryjnego produktu leczniczego. Monitoring środowiska i monitorowanie obciążenia biologicznego przed napromienianiem może być wymagane zgodnie z zapisami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

VIII. PODWYKONAWSTWO

VIII.1. W przypadku gdy obróbka przez napromienianie jest zlecana podwykonawcy, podwykonawca musi posiadać odpowiednie pozwolenie na wytwarzanie.

VIII.2. Producent weterynaryjnego produktu leczniczego ponosi odpowiedzialność za jakość produktu, w tym za osiągnięcie celu napromieniania. Podwykonawca odpowiedzialny za proces napromieniania zapewnia, aby dawka promieniowania wymagana przez producenta została dostarczona do pojemnika do napromieniania (tj. zewnętrznego pojemnika, w którym produkty są napromieniane).